N,N′-二叔丁氧基羰基-1H-吡唑-1-甲脒的合成

1H-吡唑-1-甲脒盐酸盐在碳酸钾存在下和二碳酸二叔丁酯反应制备了N-叔丁氧基羰基-1H-吡唑-1-甲脒(PB),PB和二碳酸二叔丁酯在4-二甲氨基吡啶的催化下反应制备了N,N,N′-三叔丁氧基羰基-1H-吡唑-1-甲脒(PT),PT和高氯酸镁六水合物反应制备了标题化合物。反应条件温和,总收率65.9%,产品纯度大于99.0%,产品结构经熔点、核磁和质谱确定。

3-(叔丁氧基羰基胺基)—1,2-环氧—4-苯基丁烷的合成

为了解决原料3-(叔丁氧基羰基胺)—1,2-环氧—4-苯基丁烷国内市场紧缺的现状,降低生产成本,对国内外现有生产工艺进行了改进.采用以苯丙氨酸为起始原料,经硼氢化还原、Swern氧化和硫叶立德反应获得3-(叔丁氧基羰基胺基)—1,2-环氧—4-苯基丁烷.结果显示,采用该工艺反应试剂价廉易得,反应条件温和,中间产物稳定,产物的纯化无需过柱,收率达89%以上.

2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-[[(Z)-(叔丁氧基羰基)-甲氧基]亚氨基]乙酸2-苯并噻唑硫酯的合成

由（Z）-2-氨基-a-[[（2）-（叔丁氧基）-氧代乙氧基]亚氨基]-4-噻唑乙酸（简称ADTAC）和2，2＇-二硫联二苯并噻唑（DM）合成了2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-[[（Z）-（叔丁氧基羰基）-甲氧基]亚氨基]乙酸2-苯并噻唑硫酯，其合成的较佳条件是：n（ADTAC）：n（DM）：n（N-甲基吗啉）：n（亚磷酸三乙酯）=1．0：2．0：1．4：2．4，反应温度0～15℃，亚磷酸三乙酯滴加时间为2～4h，保温时间约为1h。在此条件下，产品产率约70％，产品中标题产物的质量分数约100％（相对于标样），熔点140～142℃。

(2S,3S)-1,2-环氧-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-苯丁烷的合成及表征

以Boc-L苯丙氨酸和苯酚为原料,由DMAP-DCC催化生成苯酯,再制备β-酮硫叶立德化合物,然后得到α-氯酮中间体,再经还原、环合最终合成目标化合物(2S,3S)-1,2-环氧-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-苯丁烷,总收率约为49%(以Boc-L苯丙氨酸计)。目标产物的结构经IR,MS和1H NMR表征。

益母草碱中间体N,N-二叔丁氧基羰基-胍基丁醇的合成

目的:优化益母草碱中间体N,N-二叔丁氧基羰基-胍基丁醇的合成方法。方法:用S-烷基化异硫脲法和Mukaiyama法分别进行中间体的合成,并进行比较。结果:N,N-二叔丁氧基羰基-S-甲基异硫脲在Mukaiyama试剂和三乙胺条件下,与4-氨基-1-丁醇反应可得到双保护的中间体;且反应条件温和,总收率68.5%,产品纯度好,其结构经熔点、质谱和核磁共振谱确定。结论:Mukaiyama试剂法合成中间体,收率高,纯度好。

反相高效液相色谱法测定α-(2-氨基噻唑-4-基)-α-[(叔-丁氧基羰基)异丙氧亚胺基]-乙酸

提出了制备头孢类抗生素的中间体α-（2-氨基噻唑-4-基）-α-[（叔-丁氧基羰基）异丙氧亚胺基]-乙酸（ATIA）的反相高效液相色谱测定方法，采用Spherigel^TM C18色谱柱（250mm×4．6mm，5μm），以0．05g·L^-1四丁基溴化铵的甲醇-水（6＋4）溶液为流动相，流速为1mL·min^-1，柱温30℃，检测波长260nm，以外标法定量。在0．001～1．0mg范围内，ATIA的质量与峰面积呈线性关系，回归方程为A=31475．6m＋1786.7，相关系数为0．9997，以质量为0.06mg ATIA按方法测定6次，算得其相对标准偏差为3．7％，检出限（3S）为0．6μg，回收率的试验结果在98．8％～104．0％之间。

(叔丁氧基羰基亚氨基吡唑-1-基-甲基)墓甲酸醋类的制备

(叔丁氧基羰基亚氨基吡唑-1-基-甲基)氨基甲酸酯类如(叔丁氧基羰基亚氨基吡唑-1-基-甲基)-氨基甲酸叔丁基酯、双叔丁氧基羰基-1H-吡唑-1-甲脒(carboxamidine)是重要的胺基保护剂,用于合成复杂胍类化合物,也可用于精氨酸等的制备,特别是用于zanamivir和BCX-1812的制备.

(2S,4R)-1-叔丁氧羰基-4-甲烷磺酰氧基吡咯烷-2-羧酸的合成研究

以反式-4-羟基-L-脯氨酸为原料,先经Boc保护,再与甲烷磺酰氯反应,2步合成了药物中间体(2S,4R)-1-叔丁氧羰基-4-甲烷磺酰氧基吡咯烷-2-羧酸,总收率为80.4%。考察了温度、溶剂等反应条件对收率的影响,产物结构经MS,1H-NMR确证。

(2S,3S)-3-N-叔丁氧羰基-1,2-环氧基-4-苯基丁烷的合成工艺优化

(2S,3S)-3-N-叔丁氧羰基-1,2-环氧基-4-苯基丁烷是多种HIV蛋白抑制剂的重要合成切块。本研究针对这个重要中间体的合成工艺进行了优化。整个工艺最关键的步骤为用N,N'-羰基二咪唑为活化试剂,一锅两步法直接合成亚砜叶立德中间体(3),避免了活性酰胺中间体(2)的纯化。本研究对还原反应也进行了工艺优化。优化后的工艺共五步,总收率达到43.2%。

UPLC-MS/MS法测定坎地沙坦酯原料药及片剂中3种遗传毒性杂质的含量

目的:建立超高效液相色谱串联三重四极杆质谱法(UPLC-MS/MS法)快速测定坎地沙坦酯原料药及片剂中2-[(叔丁氧基羰基)氨基)]-3-硝基苯甲酸乙酯、2-氰基-4′-溴甲基联苯和2-[(2-氰基联苯-4-基)甲基]氨基-3-硝基苯甲酸乙酯3种遗传毒性杂质的含量。方法:采用Waters Cortecs@T3色谱柱(2.1 mm×100 mm,2.7μm),以乙腈-0.1%甲酸水溶液(55∶45)为流动相,等度洗脱,流速为0.5 mL·min^(-1),柱温30℃;进样体积5μL。质谱采用电喷雾(ESI)离子源,多反应监测(MRM)正离子检测模式进行定量分析。结果:3种目标杂质均在0.1~2.0μg·mL^(-1)浓度范围内(相当于主成分的0.002%~0.04%水平;3种目标杂质限度为0.02%,总量限度为0.06%)与峰面积线性关系良好(r≥0.9991);平均加标回收率为98.6~107.5%,RSD为0.3~2.2%。检测限分别为0.0004~0.15 ng·mL^(-1),定量限分别为0.001~0.51 ng·mL^(-1),基本满足目标杂质的检测灵敏度要求。经检验,6批次样品中,3种杂质含量均不超过定量限浓度,均符合规定。结论:本方法操作简单、灵敏准确,在规定限度范围内呈线性响应,分析时间短至8 min,可为研究其他药物中此类杂质提供参考。

简单高效合成缩丙酮保护的N-保护的左旋多巴衍生物

采用先保护羧基再保护氨基的策略,优化了美国专利中Tfa-DOPA-Ome的合成方法:以L-DOPA为原料,利用SOCl 2/MeOH酯化反应代替原路线的CH 3I/KHCO 3/DMF酯化反应,然后通过与三氟乙酸甲酯的酯-酰胺交换反应,实现了简单高效、一锅法保护L-DOPA的羧基和氨基的目标。接着,利用2,2-二甲氧基丙烷的高反应活性和CaCl 2对甲醇与水的强吸附性质,成功制备了缩丙酮保护的L-DOPA中间体。最后,利用一次性脱去氨基与羧基保护再转接上其它N-保护基的方法或利用选择性脱甲酯的方法,制得了Boc-DOPA(Acetonide)-OH、Fmoc-DOPA(Acetonide)-OH和另外两种新的缩丙酮保护的L-DOPA试剂。报道的合成策略避免了使用高沸点溶剂,不产生含碘废物,并且具有产物易分离纯化、产率高、低成本的优点。