受体型酪氨酸激酶RON在乳腺癌侵袭及转移中的作用研究进展

受体型酪氨酸激酶RON是原癌基因c-MET家族的一员。本文在简介原癌基因RON的生物学特征的基础上,综述了RON在乳腺癌侵袭及转移中的作用的研究进展,包括RON在乳腺癌中的异常表达、RON变异体、RON促进细胞迁移、肿瘤细胞附着、肿瘤生长和血管生成作用以及其在溶骨性骨转移中的作用等。单克隆抗体、小分子抑制物和特异性siRNA等靶向RON的治疗方法在乳腺癌治疗中有一定的潜在价值。

受体型酪氨酸激酶RON及其在恶性肿瘤发生发展中的作用研究进展

巨噬细胞刺激蛋白受体(RON)隶属于原癌基因met家族。目前发现,RON在多种肿瘤存在异常表达。它通过配体结合、受体的过表达和原癌基因变异体的产生,以及激酶区的点突变获得激活,并通过促丝裂原活化蛋白激酶和磷酸肌醇3激酶等信号通路向下游传递,调节细胞增殖、凋亡、迁移与浸润。了解RON在肿瘤发生发展中的作用及其机制以及相关致癌信号途径,能为基于RON的肿瘤靶向治疗提供更多参考。

受体型酪氨酸激酶RON在人细支气管肺泡癌发病机理中的作用

细支气管肺泡癌(bronchioloalveolar carcinoma,BAC)是一种以在肺泡和终末细支气管生长为主要特征的肺癌,占全部肺癌的5%-10%。近期BAC的发病率呈上升趋势。绵羊肺腺病是一种在病理形态上与人BAC极其类似的肺恶性肿瘤,病因是Jaagsiekte绵羊逆转录病毒。然而,人BAC的病因及发病机理至今不明。受体型酪氨酸激酶RON是原癌基因MET家族的一员,RON及其变异体在人BAC样品中呈高度的异常表达。转基因小鼠的实验进一步证明,定向性的在肺泡二型上皮细胞中表达RON,能诱发具有人BAC特征的小鼠肺肿瘤,RON致癌的基础是其传导的异常信息途径。采用特异性siRNA和单克隆抗体干扰RON的表达,能抑制RON介导的BAC的生长。因此,RON的异常表达是特异性药物作用的靶点,阐明原癌基因RON在BAC发病机理中的作用具有重要的临床意义。

受体型酪氨酸激酶RON异构体:潜在的肿瘤治疗靶标

RON是MET原癌基因家族的一员,与特异性配体MSP结合后,能通过激活下游RAS/ERK、PI3K/AKT等信号通路调节细胞的增殖、分化和侵袭等。RON是跨膜蛋白,结构上可分为胞外、跨膜和胞内3个片段,各片段具有其特异性的功能区。近年研究发现,由于前体mRNA选择性剪接,蛋白酶解和选择性转录等产生了多种RON异构体及转录本。由于缺失、插入或突变的结构不同,产生的RON异构体的功能也不尽相同。在研究RON的亚结构功能时,具有不同甚至拮抗功能的异构体,能提供大量有益的帮助。但同时,这些异构体影响了对RON表达的定量分析以及其特异性治疗效果。更加深入了解不同RON异构体的结构及其亚单位的功能,也能为基于RON的靶向治疗提供更多有利的参考。

RON受体型酪氨酸激酶在胰腺癌侵袭及转移中的作用

由于胰腺解剖位置的特殊性，临床上胰腺癌（pancreatic cancer）较难早期发现，往往在确诊时已有转移，且其预后很差。因此，加强对胰腺癌发生发展、侵袭转移分子机制的探讨对于胰腺癌的诊断与治疗具有重要意义。

受体型酪氨酸激酶RON在结直肠癌侵袭及转移中的作用

RON(recepteur d'origine nantais)属于对肿瘤发生、发展有显著作用的受体酪氨酸激酶的亚家族。RON在胚胎发育、调节机体某些生理过程、癌症演进及其恶性程度方面具有重要意义。在大量结直肠癌患者中RON过表达,并且常常伴随不同拼接变异体的生成。本文对RON在结直肠癌侵袭及转移中的作用(包括RON的致瘤活性、RON介导上皮基质转化、RON介导信号转导和RON突变)以及RON作为肿瘤治疗靶点的可能性进行简要综述。

EPHB6受体型酪氨酸蛋白激酶对ERK信号通路的调控效应

目的:探讨促红细胞生成素产生肝细胞B6(EPHB6)对于胞外信号调节激酶(ERK)信号转导通路的作用.方法:以非小细胞肺癌细胞系A549作为研究对象,采用Western Blot法检测ERK的磷酸化水平及通路检测(PathDe-tect)法检测ERK下游分子和Ets结构域蛋白1(Elk-1)转录因子的活性.结果:A549细胞中EPHB6的表达导致ERK的磷酸化.相反,siRNA干涉EPHB6的表达可以逆转ERK的磷酸化.并且,EPHB6导致的ERK磷酸化与Elk-1转录因子脱偶联.结论:表明EPHB6对于ERK信号通路具有调控作用.

酪氨酸激酶受体RON在上皮性卵巢癌中的表达及其意义

目的:研究酪氨酸激酶受体RON在上皮性卵巢癌组织中的表达及其与临床病理学参数的关系。方法:采用逆转录聚合酶链反应和免疫组织化学方法分别检测42例上皮性卵巢癌新鲜组织RON mRNA及其对应32例石蜡组织中RON蛋白的表达。结果:上皮性卵巢癌新鲜组织中RON mRNA阳性表达率为57.14%,对应的上皮性卵巢癌石蜡组织中RON蛋白平均面密度值为(0.0601±0.0284),RON mRNA和蛋白表达均与上皮性卵巢癌组织的临床分期、组织学分级及淋巴结转移有关。结论:RON的过度表达与上皮性卵巢癌的进展、转移密切相关,检测RON的异常对判断肿瘤的临床进展及转移有一定的参考价值,RON可能成为诊断治疗的新靶点。

酪氨酸激酶受体RON在慢性阻塞性肺疾病大鼠肺内表达的研究

目的:探讨酪氨酸激酶受体RON在慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)大鼠气道炎症中的作用。方法:单纯熏香烟法建立COPD大鼠模型;支气管肺泡灌洗计数支气管肺泡灌洗液(BALF)中细胞总数与肺泡巨噬细胞(alveolar macrophage,AM)数,培养正常和COPD大鼠AM,采用逆转录-聚合酶链式反应法检测大鼠肺组织中酪氨酸激酶受体RON mRNA的表达情况,免疫组化法观察大鼠气道和离体培养的AM中RON蛋白的表达水平,图像分析系统测定肺平均内衬间隔(MLI)、平均肺泡数(MAN)和肺泡腔面积与总面积比(PAA)。结果:COPD组MLI、PAA较正常对照组明显增高[MLI:(111.451±49.334)×10-6m vs(44.803±10.624)×10-6m;PAA:(79.653±7.594)%vs(48.352±13.063)%],而MAN则明显低于正常对照组[(81.621±20.394)×106/m2vs(170.098±42.398)×106/m2],差异均有统计学意义(P<0.01)。COPD组BALF中细胞总数和AM计数均明显高于正常对照组[细胞总数:(6.029±0.420)×108/L vs(1.463±0.0692)×108/L;AM数:(5.752±0.571)×108/L vs(1.387±0.105)×108/L,P<0.01)]。COPD组大鼠肺组织RON mRNA表达较正常对照组明显上调[(0.892±0.088)vs(0.353±0.080),P<0.01],COPD组大鼠气道上皮及AM中RON蛋白水平也较正常对照组显著增加[气道RON蛋白:(0.171±0.027)vs(0.073±0.009);AM RON蛋白:(0.310±0.101)vs(0.110±0.006),P<0.01]。结论:RON与COPD气道炎症调节密切相关。

受体型酪氨酸激酶变异体对结肠癌细胞侵袭能力影响的研究

目的研究受体型酪氨酸激酶变异体RONΔ160表达对结肠癌细胞迁移、浸润能力的影响。方法将携有受体型酪氨酸激酶RON变异体RONΔ160 cDNA的质粒转染入结肠癌细胞株RKO细胞,挑选稳定转染克隆,以过河实验和Transwell趋化运动实验检测细胞迁移能力;Matrigel基质浸润实验检测细胞浸润能力,Western blot检测E-钙粘连蛋白(E-cadherin)表达的变化。结果转染RONΔ160后RKO细胞的过河时间为(38.00±1.63)h。明显短于未转染组与载体对照组的(69.50±2.52)h与(72.00±1.63)h,差异均有统计学意义(均P<0.05)。转染后RKO细胞的穿膜能力显著增强,穿膜细胞数为(59.22±6.67)个/HP、未转染组为(25.90±4.56)个/HP、载体对照组为(28.33±6.75)个/HP,差异均有统计学意义(均P<0.05)。转染RONΔ160后,RKO细胞中E-cadherin表达降低(P<0.05)。结论 RONΔ160转染可以降低E-cadherin表达,降低肿瘤细胞间的黏附性,增加结肠癌细胞RKO的移动、浸润能力。RONΔ160的表达可能是结肠癌浸润、转移的机制之一。

非受体型酪氨酸蛋白激酶介导内皮细胞通透性改变的研究进展

作为一层选择性半透膜，内皮细胞通过细胞间以及细胞与基质的相互作用，构成物质交换的屏障，不仅为血流提供光滑的表面，还参与许多生理调节，包括免疫反应、血管生成及组织体液的稳态。内皮细胞受损导致屏障功能下降将导致疾病的发生，如蛋白渗出肺间质引起肺水肿和肺部急性损伤等[1]。而非受体型酪氨酸蛋白激酶（Src）是最早发现的蛋白质酪氨酸磷酸激酶之一，在细胞内信号转导中起着重要的作用。目前对其介导的信号转导通路的研究是一大热点，特别是其对内皮细胞通透性的影响引起了广泛关注。本文就 Src 介导内皮细胞通透性改变的研究进展综述如下。

PI3K和受体型酪氨酸激酶介导家蚕麻痹肽免疫诱导信号的传递

【目的】普遍存在于鳞翅目昆虫中的ENF肽具有非常相似的结构和生理功能,对昆虫的发育、免疫、应激反应等方面都起着重要的调控作用。有研究报道,作为ENF肽家族成员之一的家蚕Bombyx mori麻痹肽(paralytic peptide,PP)通过激活MAPK来调控家蚕的免疫应答,但其完整的分子作用机制尚不明确。本研究旨在解析传递家蚕PP免疫诱导信号的分子通路。【方法】首先通过荧光定量PCR检测了多种昆虫细胞系在PP诱导下抗菌肽基因的转录水平,并利用Western-blot检测p38 MAPK的磷酸化水平,然后利用不同信号传递分子的抑制剂处理BmE细胞筛选参与传递PP免疫诱导信号的分子。【结果】PI3K抑制剂LY294002和受体型酪酸激酶抑制剂Genistein抑制了PP对BmE细胞抗菌肽基因表达的诱导作用;且BmE细胞和家蚕血细胞在PP的诱导下,Akt和大小约为70 kDa的细胞膜蛋白均出现磷酸化水平的动态变化。【结论】PI3K/Akt信号通路和Genistein敏感性的受体型酪氨酸激酶介导了PP免疫诱导信号的传递。

酪氨酸激酶受体RON表达在子宫内膜腺癌发生发展中的意义

目的研究酪氨酸激酶受体RON在子宫内膜腺癌中的表达及其与临床病理参数的关系。方法采用原位杂交和免疫组化方法分别检测20例正常子宫内膜组织、20例不典型增生子宫内膜组织、60例子宫内膜腺癌组织之间的RON mRNA和蛋白表达。结果不同子宫内膜组织间原位杂交单位面积平均光密度(OD)值分别为:正常子宫内膜0.422±0.132、不典型子增生宫内膜0.700±0.143、子宫内膜腺癌1.038±0.164。RON在正常子宫内膜和不典型增生子宫内膜与子宫内膜腺癌比较有统计学意义(P<0.01),但不典型增生子宫内膜与正常子宫内膜无统计学意义(P=0.631)。不同子宫内膜组织间免疫组化OD值分别为:正常子宫内膜0.474±0.223、不典型增生子宫内膜1.078±0.086、子宫内膜腺癌1.217±0.107。RON在正常子宫内膜、不典型增生子宫内膜与子宫内膜腺癌比较有统计学意义(P<0.01),不典型增生子宫内膜与正常子宫内膜相比较也有统计学意义(P=0.015)。RON mRNA和蛋白表达与子宫内膜腺癌临床分期、组织学分级及淋巴结转移有关(P<0.05),RON mRNA还与肌层浸润深度有关(P<0.01)。结论 RON的过度表达参与子宫内膜腺癌的发生、发展过程。

受体型酪氨酸激酶ErbB受体亚族研究进展

ErbB受体亚族属于受体型酪氨酸激酶(RTK)超家族中的I亚族,对于胚胎发育是必需的,并与腺体肿瘤的癌变有关。ErbB受体亚族有4个成员,它们在上皮和神经等组织内表达。本文综述了ErbB受体亚族的研究概况,以及ErbB受体介导的信号转导机制及其在癌变中的作用机理等研究进展。

酪氨酸激酶受体RON在胰腺癌中的表达及意义

目的:研究酪氨酸激酶RON(recepteur d'origine nantais)在胰腺癌组织中的表达及其意义.方法:收集胰腺癌组织及相关癌旁组织31例,正常胰腺组织8例,采用免疫组织化学技术检测组织中RON的表达.结果:RON在正常胰腺组织、癌旁组织、胰腺癌组织中均见阳性表达,胰腺癌及癌旁中的表达强度高于正常胰腺组织,胰腺癌RON的表达强度强于癌旁组织(P<0.05).RON表达与患者年龄、肿瘤大小、组织学类型和肿瘤部位等均无关,与胰腺癌临床分期、分化程度及淋巴结转移相关(P<0.05).结论:RON表达量的增多与胰腺癌的发生、发展有关.

非受体型蛋白酪氨酸磷酸酶2与核因子-κB在糖尿病牙周炎牙周组织破坏中的作用研究

目的观察糖尿病牙周炎条件下小鼠牙周组织中非受体型蛋白酪氨酸磷酸酶2(PTPN2)、核因子-κB(NF-κB)的表达与牙周组织破坏的关系。方法将4周龄健康雄性C57BL/6J小鼠随机分为正常对照组(N组)、单纯牙周炎组(P组)及糖尿病牙周炎组(DP组),每组6只。采用口内接种牙龈卟啉单胞菌法在P组建立牙周炎模型,采用腹腔注射链脲佐菌素结合高脂高糖食物与口内接种牙龈卟啉单胞菌法在DP组建立糖尿病牙周炎模型。各组动物于P、DP组末次细菌接种4周后处死,通过体视显微镜观察牙槽骨形态和附着丧失面积,采用苏木精-伊红(HE)染色法观察牙周附着丧失的高度,免疫组织化学法检测牙周组织中PTPN2与NF-κB的表达强度。结果 P、DP组牙槽骨的附着丧失面积和牙周附着丧失高度均高于N组(P<0.05),PTPN2的表达量低于N组(P<0.05),而NF-κB的表达量则高于N组(P<0.01)。结论在糖尿病牙周炎的发生发展过程中,NF-κB可能有促进作用,而PTPN2可能有抑制作用;PTPN2的表达减少可能导致NF-κB表达增强而加重牙周组织破坏。

蛋白酪氨酸磷酸酶非受体型12负性调控心脏HERG钾通道电流

目的研究蛋白酪氨酸磷酸酶非受体型12(PTPN12)对心脏HERG钾通道电流的调控作用。方法(1)质粒构建和基因转染:PCR技术构建各种质粒,应用脂质体将各种质粒转染HEK293细胞,经G418筛选获得稳定表达的细胞株;(2)应用抗PTPN12抗体进行Western blotting分析检测PTPN12的表达;(3)细胞电生理检测:应用膜片钳技术检测单独表达HERG组(HEK293/HERG细胞)、PTPN12过度表达组(将pCDNA3.1-PTPN12-RFP转染HEK293/HERG细胞)、PAO处理组(PTPN12/HERG组基础上加入抑制剂PAO)、herg突变组(将pCDNA3.1-PTPN12-RFP转染HEK293/HERGY327A-Y700A-Y845A细胞株)的HERG钾通道电流。结果(1)成功构建herg突变质粒和pCDNA3.1-PTPN12-RFP质粒,并获得稳定表达的细胞株;(2)共转染pCDNA3.1-PTPN12-RFP质粒的HEK293/HERG细胞在荧光显微镜下可观察到PTPN12-RFP在细胞中的表达,Western blotting可检测到PTPN12的表达;(3)PTPN12过度表达组脉冲电流密度明显低于对照组(P<0.01),PAO处理组和herg突变组电流密度明显高于PTPN12/HERG组(P<0.01)。结论 PTPN12对心脏HERG钾通道电流具有明显负性调控作用,其可能机制是PTPN12减弱了HERG钾通道酪氨酸磷酸化程度。这一发现有助于更深刻理解HERG钾通道调控机制和长QT综合征发病机制。

受体型酪氨酸磷酸酶D在乳腺癌干细胞特性中的影响

目的探讨受体型酪氨酸磷酸酶D(protein tyrosine phosphatase receptor type D,PTPRD)对乳腺癌干细胞特性的影响。方法采用小RNA干扰技术下调PTPRD在乳腺癌细胞系MDA-MB231中的表达;用乳腺球成球实验检测干细胞的自我更新能力;用全克隆形成实验检测细胞全克隆形成能力;用流式细胞技术检测CD44^+/CD24^-细胞比例;用小鼠成瘤实验分析乳腺癌细胞在小鼠中的成瘤能力;用免疫磁珠法分选CD44^+/CD24^-干细胞群及非干细胞群,用免疫荧光技术检测PTPRD在干细胞及非干细胞中的表达;用Western blot法检测蛋白表达。结果 PTPRD下调促进干细胞标记分子ALDH1及OCT-4的表达。乳腺癌干细胞中PTPRD表达显著低于非干细胞(P <0. 05)。PTPRD下调后,乳腺癌细胞的乳腺球形成数(147±3. 51)显著高于对照组(106±12. 5)(P <0. 05);全克隆形成比例[(35. 9±3. 4)%]显著高于对照组[(11. 2±5. 3)%](P <0. 05); CD44^+/CD24^-细胞的比例[(2. 88±1. 2)%]显著高于对照组[(0. 6±0. 4)%];乳腺癌细胞在裸鼠中成瘤能力显著上调(P <0. 05)。结论乳腺癌干细胞中PTPRD低表达,PTPRD可抑制乳腺癌干细胞的自我更新能力。

酪氨酸激酶受体RON和MET在三阴性乳腺癌组织中的表达特征及临床意义

三阴性乳腺癌作为一种常见恶性肿瘤,严重威胁着女性的身心健康^([1])。多种原癌基因的激活和抑癌基因的突变参与着三阴性乳腺癌发生发展的病理过程。酪氨酸激酶受体间质表皮转化因子(MET)和巨噬细胞刺激蛋白受体(RON)同属于MET原癌基因家族^([2])。

受体型蛋白酪氨酸磷酸酶Q的研究进展

研究表明,从基础代谢到细胞生长、分化、增殖等几乎每一细胞事件都与蛋白质酪氨酸磷酸化过程密切相关[1-4]。这一过程分别受蛋白酪氨酸激酶（protein tyrosine kinases,PTKs）和蛋白酪氨酸磷酸酶（protein tyrosine phosphatases,PTPs）共同调控。PTKs能特异地使蛋白质上的酪氨酸残基磷酸化,而PTPs能使磷酸化的酪氨酸残基去磷酸化,两者相互协调,