二代雄激素受体抑制剂治疗非转移性去势抵抗性前列腺癌的快速卫生技术评估

目的 对二代雄激素受体抑制剂治疗非转移性去势抵抗性前列腺癌(nmCRPC)的安全性、有效性和经济性进行初步评估,以满足决策者的需要。方法 系统检索计算机检索pubmed、embase、the cochrane library、NHS EED和CADTH等英文数据库,中国知网(CNKI)、万方数据库和重庆维普(VIP)等中文数据库,搜集达罗他胺(Darolutamide),恩扎卢胺(Enzalutamide),阿帕他胺(Apalutamide)治疗nmCRPC的系统评价/Meta分析、经济学研究以及HTA报告,由2名评价者根据纳入排除标准提取数据.对结果进行定性分析。结果 共纳入系统评价/Meta分析18篇,经济学评价1篇,恩扎卢胺和阿帕他胺与达罗他胺间接比较无转移生存期(MFS)较高;总生存期(OS)相近无显著差异;阿帕他胺提供最大无进展生存期(PSA-PFS)的可能性最高,其次是恩扎卢胺。在涉及不良事件(AEs)的情况下,达罗他胺是首选剂,经济性方面,达罗他胺相较于其他两种药物治疗nmCRPC,成本-效果更好。结论 三种二代雄激素受体抑制剂治疗非转移性去势抵抗性前列腺癌均有显著优势,其中恩扎卢胺和阿帕他胺与达罗他胺间接比较有效性较高,阿帕他胺为首选。在考虑到AEs的情况下,达罗他胺为首选剂,其不良反应和耐药性显著减少,且具有经济性优势,为完善研究,应进一步在临床扩大试验增加数据。

新型孕激素受体阻断剂ZXH951对小鼠激素依赖性乳腺癌MXT的抑制作用

目的 :研究新型孕激素受体阻断剂ZXH95 1的体内抗肿瘤作用及联合用药的增效作用。为临床激素依赖性乳腺癌的内分泌治疗提供理论及实验依据。方法 :采用小鼠移植性MXT激素依赖性乳腺肿瘤模型 ,观察了ZXH95 1对MXT的抑制作用 ,并进一步观察了ZXH95 1与他莫西芬联合用药对MXT的抑制作用。结果 :ZXH95 1在 12 .5 ,2 5 ,5 0mg·kg-1剂量下 ,对小鼠乳腺癌MXT有显著抑制作用 ,肿瘤抑制率分别为 (71.3± 8.0 8) % ,(88.0±2 .6 5 ) % ,(89.7± 2 .5 2 ) %。采用更小剂量 6 .2 5mg·kg-1与他莫西芬 4.0mg·kg-1联合用药 ,抑制率达 94%。结论 :ZXH95 1对小鼠移植性MXT激素依赖性乳腺肿瘤有较强的治疗作用 ,与抗雌激素药他莫西芬合用 ,疗效更好。提示ZXH95 1是一个有发展前景的新型的乳腺癌内分泌治疗药物。

雌激素与α1—受体阻滞剂联合治疗前列腺增生症的疗效—成本分析

目的 探讨应用雌激素与α1-受体阻滞剂治疗前列腺增生症以降低医疗费用前景，1998年3月-1999年6月在9所医院采用已烯雌酚-哌唑嗪联合治疗80例BPH病人与数量相同的保列治-高特灵联合治疗及空白对照组进行比较，总结两组药物的疗效。结果 使用安慰剂20周后的空白对照组病人国际前列腺症状评分（IPSS）评分及最大尿流率（MFR）无明显改善，雌激素试验组病人IPSS评分与MFR改善率分别为62%和34%，对照组与试验组相比对IPSS评分及MFR改善率较佳。为82%和53%，但对生活质量评分（QOL）及前列腺体积（v)改善差别不大，而在药物成本方面试验组费用仅为高值观察组的1/10。结论 雌激素与α1-受体阻剂联合应用治疗BPH仍有一定的疗效。虽各改善指标不及高值药物对照组，但价格极低，副作用可以接受，为贫困地区的BPH病人提供一种有效，安全、廉价的治疗方案。

雌二醇及雌激素受体抑制剂对卵巢癌SKOV3细胞凋亡及其PTEN、GSK3β、cyclinD1蛋白表达的影响

目的:探讨雌二醇(E2)与雌激素受体抑制剂ICI182,780作用后,对卵巢癌SKOV3细胞凋亡及磷脂酰肌醇/蛋白激酶B(PI3K/AKT)信号通路上蛋白表达的影响,明确E2及其受体抑制剂对SKOV3细胞作用的机制。方法:采用流式细胞技术检测普通培养液(对照组)、浓度为10-7mol/L的E2(E2组)和相同浓度E2与ICI182,780(E2+ICI182,780组)作用SKOV3细胞后不同时间段(24、48小时)SKOV3细胞凋亡率的变化,Western-Blot法检测E2与ICI182,780作用SKOV3细胞后不同时间段(0、1、2、6、12、24小时)PI3K/AKT信号通路相关分子的蛋白表达。结果:①E2组作用SKOV3细胞24、48小时后SKOV3细胞凋亡率明显低于对照组(P<0.05);E2+ICI182,780组作用SKOV3细胞24、48小时后SKOV3细胞凋亡率明显高于对照组(P<0.05)。②E2上调SKOV3细胞人第10号染色体缺失的磷酸酶及张力蛋白同源基因(PTEN)、p-PTEN、磷酸化糖原合成酶激酶3β(p-GSK3β)、细胞周期素D1(cyclinD1)蛋白表达;ICI182,780在不同程度上拮抗以上的作用,但是二者对GSK3β蛋白表达均无影响。结论:E2激活SKOV3细胞内的PI3K/AKT信号传导通路,促使通路上蛋白磷酸化,最终抑制细胞凋亡;雌激素受体抑制剂ICI182,780可抑制E2对PI3K/AKT信号传导通路的激活作用,从而促进细胞凋亡。

雄激素受体抑制剂对大鼠成骨细胞的作用分析

目的分析雄激素受体抑制剂对大鼠成骨细胞的作用。方法采用LNCaP人前列腺癌细胞建立原发性裸鼠前列腺癌模型,其中实验组21只应用雄性激素受体抑制剂——比卡鲁胺进行饲喂给药,对照组7只注射生理盐水,另选择未荷瘤裸鼠6只为空白组,比较给药前后3组裸鼠血清睾酮、雄激素、骨源性碱性磷酸酶(BALP)和抗酒石酸酸性磷酸酶5b(TRAP-5b)水平。结果 LNCaP人前列腺癌细胞荷瘤小鼠及空白组裸鼠生长情况均正常,精神状态较好,均无实验过程中死亡。于实验组比卡鲁胺给药1周后,3组各项指标比较差异均无统计学意义(P>0.05);比卡鲁胺给药4周后,实验组睾酮水平明显低于对照组和空白组(P<0.05),雌激素水平高于对照组和空白组(P<0.05),3组BALP和TRAP-56比较差异均无统计学意义(P>0.05)。结论雄性激素受体抑制剂可以治疗及缓解前列腺癌症状,但同时可引起患者骨质疏松的不良反应,应合理适量使用。

雄性激素受体抑制剂比卡鲁胺对SCID鼠骨质疏松影响的实验研究

目的:研究雄性激素受体抑制剂(比卡鲁胺)对前列腺癌大鼠的睾酮、雌性激素的影响以及对骨质疏松的标识物的影响。方法:选取40只SCID鼠作为研究对象,正常组10只,前列腺癌模型组30只,其中前列腺癌模型组分为实验组15只,对照组15只。实验组分别给予比卡鲁胺0.2 mg/mL QD,灌胃,对照组用等量生理盐水代替。分别于给药后1、2、4周,采集实验组及相应对照组裸鼠的血液及瘤体。对睾酮、雌性激素、碱性磷酸酶、酸性磷酸酶分别用ELISA的双抗体夹心法进行检测并记录分析。结果:给药2、4周后,实验组中睾酮明显低于对照组与正常组(P<0.05),其他相关水平变化不明显(P>0.05)。给药4周后对照组和实验组雄性激素受体免疫组化平均灰度值(IOD)比较差异有统计学意义(P<0.05)。结论:比卡鲁胺对在短期对前列腺癌大鼠中的睾酮影响明显,对雌性激素无明显影响,对骨质疏松的指标影响小。

前列腺电切+睾丸剥脱+雄激素受体阻滞剂联合治疗前列腺癌

采用前列腺电切 +睾丸剥脱 +雄激素受体阻滞剂联合治疗前列腺癌 8例。结果 :术后随访 0 .5～ 3年 ,恢复正常排尿 7例 ,排尿通畅 ,前列腺体积缩小 ,前列腺特异性抗原 <4ng/ m l,1例术后出现尿失禁 ,1.5年后肿瘤脑转移而死亡。前列腺电切 +睾丸剥脱 +雄激素受体阻滞剂的联合疗法有效地解除了后尿道梗阻 ,达到了全雄激素阻断的目的 ,提高了患者的生命质量 ,延长了寿命。

雌激素受体与绝经后骨质疏松

绝经后骨质疏松的发生与多种因素有关,其中雌激素水平下降,雌激素受体(ER)在骨组织的表达减少是其重要发病机制之一。雌激素通过ER介导直接刺激成骨细胞形成新骨,抑制破骨细胞吸收旧骨,调控骨再建周期。ER途径在绝经后骨质疏松的发生中起了重要作用,ER基因的多态性与绝经后骨质疏松的发生也密切相关。选择性ER调控剂的研制和应用是绝经后骨质疏松治疗的新进展。

雌激素及其阻滞剂对Ishikawa细胞中ETS-1和VEGF调控的研究

目的:探讨雌激素及其阻滞剂对子宫内膜癌细胞系Ishikawa细胞中转录因子ETS-1和血管内皮细胞生长因子(VEGF)表达的调控机制。方法:用RT-PCR法检测分别使用不同浓度雌激素、雌激素受体阻滞剂氟维司群处理后Ishikawa细胞中ETS-1基因表达水平的变化;用细胞爬片免疫组化法检测分别使用这两种不同浓度药物后Ishikawa细胞中ETS-1与VEGF表达的差别;采用ELISA法检测分别使用两种不同浓度的药物后Ishikawa细胞培养液中VEGF蛋白表达量的变化。结果:(1)随着雌激素浓度增加,ETS-1基因表达上调(FP=3.84,P<0.05);随着氟维司群浓度增加,ETS-1基因表达下调(FP=7.01,P<0.01);(2)随着雌激素浓度增加,ETS-1(FP=3.72,P<0.05)和VEGF(FP=3.68,P<0.05)蛋白质水平表达都增加;随着氟维司群浓度增加,ETS-1(FP=4.37,P<0.05)和VEGF(FP=4.09,P<0.05)蛋白质水平的表达都减少;(3)随着雌激素浓度增加,分泌型VEGF蛋白表达量上升(FP=3.91,P<0.05);随着氟维司群浓度增加,分泌型VEGF蛋白表达量下调(FP=7.34,P<0.01)。结论:雌激素可促进Ishikawa细胞中ETS-1和VEGF的表达,VEGF表达与ETS-1表达呈正相关。

口服选择性雌激素受体降解剂抗乳腺癌新药艾拉司群

选择性雌激素受体降解剂(selective estrogen receptor degrader,SERD)是雌激素受体(estrogen receptor,ER)阳性的晚期乳腺癌(breast cancer)内分泌治疗的常用药物。艾拉司群(elacestrant)是治疗晚期乳腺癌ER阳性,人表皮细胞生长因子受体(human epidermal growth factor receptor,HER)2阴性的新型口服SERD,疗效优于其他内分泌治疗,可显著改善患者中位无进展生存期,且对于ER基因α突变的乳腺癌患者有效。艾拉司群的上市将为ER阳性、HER2阴性的晚期乳腺癌患者提供更有效的治疗药物选择。

选择性雌激素受体降解剂研究进展

雌激素受体阳性乳腺癌是乳腺癌最常见的亚型,内分泌治疗是其主要的治疗手段。为克服内分泌治疗中药物不耐受和耐药等问题,开发选择性雌激素受体降解剂(SERD)成为研究热点。为改善SERD的药动学特性,多个口服SERD的临床研究取得了阳性结果。同时,为提高雌激素受体的降解效率,还利用蛋白水解靶向嵌合体、分子胶降解等靶蛋白降解技术开发新型SERD药物。综述内分泌治疗的现状、口服SERD的开发和临床研究及新型雌激素受体降解技术药物的研发进展,以期为改善乳腺癌患者的预后提供参考。

新型雄激素受体降解剂关键中间体合成工艺优化

YXG-158是具有全新结构的雄激素受体降解剂,有望解决去势抵抗性前列腺癌患者的临床耐药问题,而其放大生产的难点在于关键中间体(3S,10R,13S)-10,13-二甲基-17-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15-十二氢-1H-环戊并[a]菲-3-醇(6)的合成。以市售17-碘雄甾-5,16-二烯-3β-醇(7)为原料,仅经一步乌尔曼偶联反应实现中间体6的构建,收率可达30.7%,纯度可达99.72%,产物中区域异构体8仅占比0.28%。采用乌尔曼偶联合成中间体6大大简化了合成路线,提高了反应收率,且利于工业化生产。

冷束缚应激状态下大鼠内源性糖皮质激素与肠屏障功能损害的关系

目的观察冷束缚应激(cold restrain stress,CRS)状态下大鼠血清皮质醇浓度及肠屏障功能的改变情况,以及糖皮质激素受体阻断剂(RU38486)对CRS状态下大鼠肠屏障功能的影响。方法60只成年雄性SD大鼠,随机分为正常对照组、应激组(S组)和糖皮质激素受体阻断剂组(R组)。S组和R组按应激后检测时间又分为S2 h、S4 h、S8 h、S16 h、S24 h组和R2 h、R4 h、R8 h、R16 h、R24 h组。应激动物模型参照Brodie[1]的方法改良制作。动态观察各组大鼠的血皮质醇浓度变化及肠黏膜屏障功能的改变情况。结果应激组各时段大鼠血清皮质醇浓度、D-乳酸浓度、血浆内毒素浓度及肠黏膜损伤指数均高于正常组,而糖皮质激素受体阻断后血清皮质醇浓度、D-乳酸浓度、血浆内毒素浓度及肠黏膜损伤指数均较应激组相应各时段明显增高。结论应激可以造成肠黏膜上皮的损伤,导致肠黏膜屏障通透性增高,糖皮质激素受体阻断剂则进一步加重肠屏障功能的损害,表明应激产生的血清皮质醇对肠屏障功能起着保护性的作用。

雄激素受体降解剂的研究进展

由于雄激素受体配体结合域的点突变、表达剪切变异体等诸多因素,使得现有的前列腺癌治疗手段相继无效,因此亟需新的策略用于前列腺癌的治疗。近年来靶向蛋白降解技术取得巨大进展,其中雄激素受体降解剂通过促进雄激素受体的降解来阻断雄激素受体信号通路,有望解决临床前列腺癌患者出现耐药的问题。该综述围绕靶向雄激素受体的蛋白降解靶向嵌合体(PROTAC)技术和小分子降解剂,分别从作用机制和代表性化合物两方面概述了该领域的研究进展。相较于PROTAC分子固有的成药性缺陷,小分子雄激素受体降解剂更具优势,现正成为治疗前列腺癌的主要研究方向。

甲基Hispolon雌激素样作用研究

目的:研究甲基hispolon的雌激素样作用,为寻找良好的雌激素替代药物提供依据。方法:通过细胞增殖实验检测甲基hispolon的雌激素作用和抗雌激素作用;采用酶联免疫法检测甲基hispolon对去氧乙烯基环己烯(VCD)处理的卵巢早衰SD大鼠血清中E_2的影响,并考察其对子宫和卵巢组织病理学的研究。结果:计算机分子对接模拟甲基hispolon与雌激素受体有较强的结合能力。体外细胞增殖实验表明,10^(-8)~10^(-6)mol/L甲基hispolon能刺激MCF-7细胞的增殖,具有雌激素样作用,而对MAD-MB-231无明显影响;在10^(-8)~10^(-4)mol/L能抑制E_2诱导的MCF-7细胞的增殖,具有抗雌激素作用;ICI182,780能阻断甲基hispolon在10^(-7)~10^(-5)mol/L时对MCF-7细胞的增殖作用。体内实验结果显示甲基hispolon在1.25~5 mg/kg能增加卵巢早衰SD大鼠血清中E_2的水平;病理检查结果表明,甲基hispolon能增加卵巢内正常卵泡的数量,改善卵巢早衰病理变化。结论:甲基hispolon有雌激素样作用,具有替代雌激素药用的前景。

GHS-RⅠa mRNA和GHS-RⅠb mRNA在生长激素腺瘤中的表达及临床意义

目的检测生长激素释放剂受体(GHS-R)GHS-RⅠa mRNA和GHS-RⅠb mRNA在GH腺瘤中的表达,探讨其与GH腺瘤侵袭性的关系,分析其临床意义。方法采用RT-PCR技术检测手术切除的侵袭性(22例)和非侵袭性(10例)垂体瘤标本中,GHS-RⅠa mRNA和GHS-RⅠb mRNA表达水平的差异。结果①在侵袭性与非侵袭性GH腺瘤中二者表达的阳性率均为100%。②在表达强度上,GHS-RⅠa mRNA在GH腺瘤中表达明显高于GHS-RⅠb mRNA(P<0.05),GHS-RⅠa mRNA在侵袭性GH腺瘤中的表达明显高于非侵袭性GH腺瘤(P<0.05),GHS-RⅠb mRNA在侵袭性与非侵袭性GH腺瘤中的表达无明显差异(P>0.05)。结论①GHS-RⅠa mRNA在GH腺瘤中具有特异性过度表达,表明GHS-RⅠa可能在GH腺瘤的侵袭性中起一定的作用。②GHS-RⅠb mRNA在GH腺瘤中虽有表达,但与GH腺瘤侵袭性的关系尚不明确。

瑞维鲁胺联合雄激素剥夺治疗高瘤负荷的转移性激素敏感性前列腺癌的“CHART研究”解读

前列腺癌是男性最常见的恶性肿瘤之一。在世界范围内,发病率及死亡率均居前列。近年来,转移性激素敏感性前列腺癌(metastatic hormone-sensitive prostate cancer,mHSPC)的治疗进展迅速。多项研究均提示新型抗雄治疗药物应用在mHSPC阶段可以使患者获得更多的生存获益。瑞维鲁胺是国产原研的一种新型雄激素受体抑制剂,在前期研究中显示对转移性去势抵抗性前列腺癌具有有效的抗肿瘤活性。本文解读的CHART研究是一项多中心、随机、开放标签、3期研究,研究结果于2022年发表于Lancet Oncology杂志上。该研究于2018年6月至2020年8月期间共纳入654例初治的高瘤负荷的mHSPC患者,随机接受瑞维鲁胺联合雄激素剥夺治疗(androgen-deprivation therapy,ADT)(n=326)或比卡鲁胺联合ADT(n=328)治疗。研究结果提示,与对照组(ADT+比卡鲁胺)相比,瑞维鲁胺组显著改善影像学无进展生存期(未达到vs 25.1个月,HR=0.44,P<0.0001),并显著改善总生存期(HR=0.58,P=0.0001),且总体安全性可控。该研究提示瑞维鲁胺联合ADT在高瘤负荷的mHSPC患者中具有较好的有效性及安全性,为mHSPC的一线治疗提供了新的治疗选择。

沙美特罗与低剂量氟替卡松联合控制中、重度儿童哮喘的临床观察

目的探讨长效β2受体激动剂沙美特罗与低剂量糖皮质激素氟替卡松联合吸入能否在临床上对中、重度儿童哮喘达到'全球哮喘防治创议'(GINA)规定的'哮喘成功管理目标'.方法对122例中、重度哮喘儿童分别吸入舒利迭50μg/100μg及舒利迭50 μg/250 μg,初始剂量日2次,病情好转稳定3个月后中度哮喘患儿逐步减量至50μg/100μg,日1次维持;重度哮喘患儿病情稳定3个月后减至舒利迭50μg/100μg,日2次,总疗程6～8个月.结果至疗程结束时,79例中度及43例重度哮喘儿童的日间及夜间症状改善总有效率达100%;88.3%以上哮喘患儿达到GINA方案中规定的'哮喘成功管理目标';全部患儿对舒利迭的吸入具有良好的依从性;仅有2.4%患儿出现轻度震颤的不良反应.结论长效β2受体激动剂沙美特罗/低剂量糖皮质激素氟替卡松,以舒利迭50/100μg及50μg/250μg两种剂量,分别治疗中、重度儿童哮喘能达到GINA规定的哮喘成功目标,不良反应较少.

转移性激素敏感性前列腺癌诊断和治疗的最新进展

转移性激素敏感性前列腺癌(metastatic hormone-sensitive prostate cancer,mHSPC)是指已经发生转移的晚期前列腺癌中较常见的一种类型,因此对于mHSPC诊断和治疗的研究具有较高的价值。近期对mHSPC的诊疗研究主要着重于利用mHSPC的生物学特征进行靶向追踪诊断及雄激素剥夺治疗(androgen deprivation therapy,ADT)、紫杉烷类药物化疗、新型雄激素受体靶向剂、放射治疗、免疫治疗等。多项研究表明针对mHSPC的分子检测技术的提高可以对患者的诊断及预后的判断提供较大的帮助。在mHSPC的众多化疗药物中,阿比特龙加强的松的治疗效果较优。另外如阿帕鲁胺这类新型雄激素受体靶向剂已经被证实可以提高安全性,进而提高患者的生存质量。针对不同mHSPC患者采用相应的联合疗法进行个体化治疗将有效地改善预后。未来还需研发不良反应更低的mHSPC化疗药物。