血管紧张素转化酶2-血管紧张素1-7-Mas轴的研究进展

经典的肾素血管紧张素系统在维持动脉血压平衡，水电解质平衡，调节细胞增生及分化中起着重要的作用。血管转化酶2，血管紧张素1-7的受体Mas等新成员的发现使人们对这一系统的认识进一步深化。血管紧张素1-7，及其在体内主要的合成酶ACE2，和受体Mas组成的调节轴可产生广泛的生理学效应，拮抗血管转化酶-血管紧张素Ⅱ-AT1受体调节轴的效应，从而为高血压，心衰等心血管疾病和肾脏，肝脏等系统疾病的药物治疗提供新的思路和方法。

血清可溶性髓系细胞触发受体-1、血管紧张素转化酶2、微管相关蛋白1轻链3与重症急性胰腺炎预后的关系

目的研究血清可溶性髓系细胞触发受体-1(sTREM-1)、血管紧张素转化酶2(ACE2)、微管相关蛋白1轻链3(MAP1-LC3)与重症急性胰腺炎(SAP)患者预后的关系。方法将丹东市第一医院重症医学科2019年3月至2021年3月收治的92例SAP患者纳入研究(研究组),同一时段在我院体检的健康人员90例作为对照组。检测并比较两组受检者的血清sTREM-1、ACE2及MAP1-LC3水平。将研究组患者按照入院后28 d的预后分为死亡组20例和存活组72例,采用单因素、多因素Logistic回归分析SAP患者预后的影响因素。通过受试者工作特征(ROC)曲线分析血清sTREM-1、ACE2及MAP1-LC3预测SAP患者预后的效能。结果研究组患者的血清sTREM-1、MAP1-LC3水平分别为(91.23±18.47)ng/L、(0.90±0.21)ng/mL,明显高于对照组的(44.06±13.22)ng/L、(0.22±0.06)ng/mL,而ACE2水平为(195.23±61.71)pg/mL,明显低于对照组的(370.48±103.26)pg/mL,差异均有统计学意义(P<0.05);经多因素Logistic回归分析结果显示,急性生理学及慢性健康状况评分系统(APACHEⅡ)评分、序贯器官衰竭(SOFA)评分、血清sTREM-1、MAP1-LC3、ACE2水平是SAP患者死亡的影响因素(P<0.05);经ROC曲线分析结果显示,APACHEⅡ评分、SOFA评分联合血清sTREM-1、ACE2、MAP1-LC3预测SAP患者死亡的曲线下面积高于上述各指标单独检测。结论SAP患者血清sTREM-1、MAP1-LC3呈高表达,而ACE2呈低表达,其均为SAP患者死亡的影响因素,联合检测上述三项指标水平对SAP患者的预后有一定的评估价值。

血管紧张素Ⅱ及贝那普利对肝星状细胞ACE2和Ang-(1-7)/Mas受体的影响

目的研究血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)和血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)贝那普利对体外培养的肝星状细胞上清液中血管紧张素-(1-7)[Ang-(1-7)]以及肝星状细胞中血管紧张素转化酶2(ACE2)和Mas受体的影响。方法以肝星状细胞(HSC)系HSC-T6细胞为实验对象,分为对照组、AngⅡ组、贝那普利组和AngⅡ+贝那普利组。SABC免疫细胞化学方法检测肝星状细胞中ACE2的表达,酶联免疫吸附法(ELISA)测定细胞培养上清液中Ang-(1-7)的含量,实时荧光定量PCR(RTFQ PCR)检测肝星状细胞中ACE2、Mas受体mRNA的表达。结果 AngⅡ处理组中,细胞上清液中Ang-(1-7)以及肝星状细胞中ACE2、ACE2 mRNA、Mas受体mRNA均高于正常对照组(P<0.05)。AngⅡ+贝那普利组中各指标均高于AngⅡ处理组(P<0.05)。结论 AngⅡ促使肝星状细胞激活,贝那普利可使活化的肝星状细胞Ang-(1-7)、ACE2、Mas受体的表达增加,从而发挥抗肝纤维化的作用。

苯那普利、缬沙坦对自发性高血压大鼠肾脏血管紧张素转换酶2表达的影响

目的观察苯那普利与缬沙坦对自发性高血压大鼠(SHR)血浆血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)和肾脏血管紧张素转换酶2(ACE2)表达水平的影响,探讨ACE2在高血压发病机制和药物治疗中的意义。方法12周龄雄性SHR28只,分为空白对照组(Sc)、苯那普利组(10mg/kg.d)(Sb)、小剂量缬沙坦组(10mg/kg.d)(Sl)、大剂量缬沙坦组(30mg/kg.d)(Sh),每组7只,7只雄性WKY大鼠为正常对照。药物治疗3月后,用放射免疫法测定血浆AngⅡ含量,RT-PCR法测定肾脏中ACE和ACE2mRNA的表达水平,免疫组化法比较肾脏中ACE2蛋白的表达。结果与WKY大鼠相比,SHR肾脏中ACE2mRNA及其蛋白的表达均明显降低,而ACEmRNA的表达和血浆AngⅡ水平则明显升高(P<0.05)。缬沙坦治疗后SHR血压显著下降而血浆AngⅡ水平则进一步升高,肾脏中ACE2的表达水平明显升高,且呈剂量依赖性(P<0.05)。苯那普利治疗对SHR血浆AngⅡ水平及肾脏ACE2的表达则无明显影响。结论SHR体内ACE和ACE2的表达失衡可能在高血压的发病机制中有重要意义。血管紧张素受体拮抗剂(ARB)可能通过升高SHR血浆AngⅡ的水平而增加肾脏中ACE2的表达,ACE2表达的增加可能是ARB抗高血压治疗的一个新药理机制。

血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素受体拮抗剂在新型冠状病毒肺炎疫情防控中的应用分析

根据《中国心血管病报告》,中国现患心血管病人数约2.9亿,而大量循证医学证据证实了血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素受体拮抗剂(ARB)治疗心血管等疾病的价值。ACEI/ARB是肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)的阻滞剂,可上调血管紧张素转换酶2(ACE2)表达水平。而ACE2是新型冠状病毒肺炎(COVID-19)发生发展的关键分子靶点,一方面它是侵入人体细胞的必须受体,触发了COVID-19的发生,另一方面在COVID-19的发展过程中发挥抗炎保护作用。本文探讨在疫情防控期间能否使用ACEI/ARB,以期为心血管疾病患者合理使用ACEI/ARB提供思路与参考。

抗肾素-血管紧张素系统药物在抗肿瘤中的作用

最初,肾素-血管紧张素系统(RAS)被认为在调节心血管功能、维持水电解质平衡等方面发挥着重要作用,并基于此研发出多种靶向药物应用于高血压的治疗。随着这些药物的大规模临床应用,RAS抑制药被发现对部分肿瘤发展具有显著抑制作用,从而揭示了RAS在细胞增殖、分化、血管生成、肿瘤发生等生理过程中也发挥着重要作用。该文就RAS在肿瘤发生发展中的作用进行综述。

siRNA沉默AT2受体通过Ang(1-9)-ACE2-AT2通路抑制心脏微血管内皮细胞NO的生成

目的研究重组人血管紧张素转化酶2(rh ACE2)作用于心脏微血管内皮细胞后对NO产生的影响,采用siRNA沉默AT2受体研究Ang(1-9)-ACE2-AT2通路在这一过程中的作用。方法体外培养人心脏微血管内皮细胞(CMVEC),分为对照组、AngⅡ组、AngⅡ+rh ACE2组、AT2受体抑制剂组和阴性对照siRNA组。Griess试剂法测定细胞培养上清液中NO的含量,RT-PCR检测HUVEC中eNOS mRNA的表达,检测细胞内NO的生成及内皮型一氧化氮合酶(eNOS)活性。Western blot检测磷酸化eNOS的表达。观察rh ACE2对AngⅡ作用后CMVEC生成NO、eNOS mRNA、eNOS蛋白表达的影响,同时观察加用AT2受体抑制剂PD123319干预后,rh ACE2对磷酸化eNOS蛋白表达的影响。观察siRNA干扰CMVEC中AT2受体蛋白后对eNOS活性、NO的影响。结果 AngⅡ组NO的含量[(3.495±0.362)nmol/L]明显低于对照组[(11.513±0.392)nmol/L,P<0.05];AngⅡ+rhACE2组细胞培养液中NO的含量和磷酸化eNOS表达水平均明显高于AngⅡ组(P<0.05),而eNOS mRNA和非磷酸化eNOS蛋白表达水平与AngⅡ组相比无统计学差异(P>0.05)。经AT2通路抑制剂PD123319干预后的AT2受体抑制剂组磷酸化eNOS表达水平明显低于AngⅡ+rhACE2 30 min组(P<0.05)。Western blot检测结果显示转染AT2siRNA组转染48 h AT2受体蛋白表达降低(P<0.05);与AT2受体抑制剂组和阴性对照siRNA组相比,转染AT2 siRNA组的eNOS活性和NO含量均显著降低。结论 rh ACE2作用于人心脏微血管内皮细胞后,eNOS活性增强,NO生成增加,Ang(1-9)-ACE2-AT2信号通路参与这一过程。

肾素-血管紧张素系统与肿瘤关系的研究进展

肾素-血管紧张素系统(renin-angiotensin system,RAS)是人类重要的体液调节系统,对维持心血管内稳态和水电解质平衡至关重要,近年来的研究显示RAS与肿瘤发生发展、血管的形成和转移密切相关。RAS主要通过经典的ACE-AngⅡ-AT1轴以及ACE2-Ang(1-7)-Mas替代轴发挥作用,ACE-AngⅡ-AT1轴与导致肿瘤的生物学过程相关,ACE2-Ang(1-7)-Mas轴是ACE-AngⅡ-AT1轴的反向调节轴,ACE2-Ang(1-7)-Mas轴的激活对大多数肿瘤增殖和转移起抑制作用,本文现就这两条轴与肿瘤的关系进行阐述。

肾素-血管紧张素系统在慢性阻塞性肺疾病发展中的作用

慢性阻塞性肺疾病患病率及死亡率高,患者肺功能呈进行性下降,生活质量受到严重影响。目前对COPD的治疗主要是以控制症状和减少危险因素为主,从而达到减少急性发作次数及降低病情严重程度的目的,但实际上并不能抑制肺功能的减退。近年来肾素-血管紧张素系统(RAS)被发现与多种肺疾病相关,血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)及血管紧张素-1型受体拮抗剂(ARB)可改善COPD的肺损伤,明显改善肺功能,因此本文就RAS在COPD发展中的作用做一综述。

SARS-CoV S240蛋白与眼部ACE2受体作用机制的研究

目的:研究SARS冠状病毒(SARS-CoV)S240蛋白与眼部功能性受体-血管紧张素转化酶2(ACE2)作用的机制。方法:构建SARS-CoVS蛋白融合基因pS240-EGFP,并在哺乳动物细胞中表达;半定量RT-PCR和免疫组化鉴定ACE2在结膜、角膜中的表达;酶联免疫吸附实验、流式细胞仪检测法进行SARS-CoVS240蛋白与结膜、角膜细胞的体外结合研究。结果:构建了融合基因pS240-EGFP;证实ACE2在结膜、角膜有表达;结膜、角膜细胞与SARS-CoVS240蛋白能够结合。结论:结膜、角膜中存在SARS冠状病毒的功能性受体,SARS-CoVS240蛋白与结膜、角膜细胞能够结合。本研究对了解SARS的病理机制及进一步研究SARS的防护和治疗具有一定的参考意义。

ACE2-Ang-(1-7)-Mas轴:心血管疾病治疗的新靶点

肾素-血管紧张素系统(RAS)在哺乳动物心血管活动的调节中发挥了重要的作用。随着血管紧张素转化酶(ACE)2和血管紧张素1-7[Ang-(1-7)]特异性受体Mas的发现,形成了RAS中一个对心血管有益的新分支:ACE2-Ang-(1-7)-Mas轴。其中ACE2可以水解血管紧张素Ⅰ(AngⅠ)、血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)生成Ang-(1-7)。Ang-(1-7)则通过Mas受体拮抗AngⅡ的作用,引起血管舒张、抑制细胞增殖。这一新分支的发现为心血管疾病的治疗提供了新靶点。

ACE2/Ang(1-7)Mas受体轴对心脏重塑、心功能影响及其机制的研究进展

在致病因素刺激下,心脏在结构、代谢和功能等方面发生慢性综合性适应性反应,即心脏重塑。心脏重塑是心力衰竭的病理学基础,二者相互促进,造成心功能恶化。近年来研究发现,肾素-血管紧张素系统中血管紧张素转化酶2(ACE2)/血管紧张素(1-7)/Mas受体轴[ACE2/Ang(1-7)/Mas受体轴]在心脏重塑和心功能调控过程中具有重要作用,机制涉及影响炎症及氧化应激反应、细胞外基质代谢及与细胞间相互作用、一氧化氮合酶/一氧化氮系统等。随着对ACE2/Ang(1-7)/Mas受体轴在心脏重塑和心功能障碍中病理生理学意义的深入认识,该轴有望为抑制心脏重塑、改善心功能提供更有效、更合适的新靶点。

新型冠状病毒刺突蛋白及其受体的结构与功能

新型冠状病毒肺炎是一种由新型冠状病毒感染引发的急性传染病,已进入全球大流行状态。刺突蛋白(spike protein,S蛋白)是新型冠状病毒感染细胞的关键蛋白,在病毒的宿主嗜性和毒力等方面发挥重要作用。S蛋白三聚体结构自发呈现封闭和开放的构象状态对于受体的结合及膜融合构象变化的启动至关重要,其独特的弗林蛋白酶识别位点可能是导致高传染性的重要因素。因此,研究新型冠状病毒S蛋白及其受体的结构与功能,对进一步揭示新型冠状病毒入侵机制及相关靶向药物研发具有重要意义。

糖基化修饰对新型冠状病毒刺突蛋白受体结合区(Spike RBD)与受体ACE2结合影响的非变性质谱研究

新型冠状病毒肺炎(新冠)疫情给人类生命安全和社会发展带来巨大威胁。新冠病毒表面的刺突(spike)蛋白受体结合区域(RBD)和宿主细胞膜表面的血管紧张素转化酶2(ACE2)结合是病毒入侵的关键步骤。表征RBD和ACE2结合时的结构基础和动态变化有利于理解病毒入侵的机制,为药物研发提供思路。结构质谱是蛋白质结构表征中广泛应用的方法,本工作通过非变性质谱(native MS)研究糖蛋白RBD和ACE2样品及其复合物。首先,优化了使用PNGase F切除RBD N-糖时的条件,对切糖后RBD蛋白的异质性进行分析,并进一步考察了切糖前后RBD与ACE2形成蛋白复合物的稳定性。结果表明,RBD N-糖的切除会导致其与ACE2形成的复合物稳定性降低。本工作可为RBD的N-糖基化作用分析提供参考,并为后续实验RBD是否需要切N-糖处理提供指导建议。

SARS冠状病毒spike蛋白上的CoV的受体结合域的研究进展

严重急性呼吸综合征(SARS)是由一种新发现的动物源性SARS冠状病毒(SARS coronavirus)引起,具有高致病性、高传染性和高病死率的新型人类疾病。现已鉴定SARS-CoV的刺突糖蛋白上的受体结合域(RBD)介导了病毒与靶细胞的相互作用,在跨种属传播起了十分重要的作用。现综述RBD的组成、功能和应用等方面的研究进展。

NLRP3炎性体与2019冠状病毒病(COVID-19)肺损伤的研究进展

强烈的炎症反应是2019冠状病毒病(COVID-19)急性肺损伤的主要原因,严重急性呼吸综合征冠状病毒2(SARS-CoV-2)通过与受体血管紧张素转化酶2(ACE2)结合进入肺部上皮细胞等靶细胞,激活含pyrin结构域核苷酸结合寡聚结构域样受体家族蛋白3(NLRP3)炎性体,活化前体caspase-1,释放成熟的IL-1β和IL-18等炎性细胞因子,参与炎症反应及诱导细胞焦亡,从而导致COVID-19患者肺部炎症细胞浸润,充血,水肿,严重者可伴有急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、弥散性血管内凝血(DIC)等多种并发症。目前尚无治疗COVID-19的特定药物,MCC950及秋水仙碱等NLRP3炎性体抑制已经广泛应用于治疗各种炎症性疾病,而目前这些药物也正处于治疗COVID-19患者的临床试验阶段。我们总结了COVID-19发病机制及SARS-CoV激活NLRP3炎性体途径,以期初步揭示NLRP3炎性体在SARS-CoV-2感染过程中所扮演的角色及其机制,为研发相关靶向药物提供理论基础。

新型冠状病毒肺炎与肾素-血管紧张素系统相关研究进展

目前,世界爆发的新型冠状病毒肺炎(COVID-19)受到国内外的广泛关注。有研究显示,介导新型冠状病毒(2019-nCoV)跨物种传播受体与SARS冠状病毒(SARS-CoV)一致,均为血管紧张素转化酶-2(ACE2)。肾素-血管紧张素(RAS)系统是机体内关键的体液调节系统,在心血管功能稳态及电解质体液平衡调节中发挥着重要作用。在全国抗“疫”的形势下,2019-nCoV与RAS系统的相关研究受到临床医生的关注和重视。本文就当前关注的热点,包括COVID-19、ACE2、ACE抑制剂(ACEI)/血管紧张素受体阻滞剂(ARB)类药物及其相关性的研究进展作一综述。

SARS-CoV-2亚单位疫苗制备及免疫原性初步研究

严重急性呼吸系统综合征冠状病毒2(Severe acute respiratory symptom coronavirus 2,SARS-CoV-2)自2019年年末出现以来,给全人类造成了严重的公共卫生事件和社会经济负担。本实验以SARS-CoV-2突变株XBB1.5的受体结合域(Receptor binding domain,RBD)序列为疫苗核心分子串联SARS-CoV-2的全长S蛋白制备了亚单位纳米颗粒疫苗。将S蛋白的6个氨基酸残基突变为6个脯氨酸残基,提高表达量和蛋白质分子的稳定性。而且将弗林酶酶切位点进行突变以增加蛋白质的稳定性。在羧基端串联昆虫铁蛋白的氨基酸序列,利用铁蛋白纳米颗粒多面体可结合抗原蛋白的特性,增加抗原递呈。在氢氧化铝和CpG1018双佐剂组合免疫小鼠后,可诱导小鼠产生针对SARS-CoV-2多种变异株的中和抗体,且可诱导小鼠产生了较强的细胞免疫和体液免疫。本研究表明,XBB1.5突变株RBD区域串联S蛋白全长序列及昆虫铁蛋白制备的纳米颗粒疫苗可以有效预防SARS-CoV-2变体,是一个很好的候选疫苗分子。

小剂量双重阻断肾素-血管紧张素系统减少糖尿病肾病患者尿TGF-β

血管紧张素转化酶抑制剂和血管紧张素受体拮抗剂已广泛应用于糖尿病肾病患者，尿蛋白和尿TGF-β分别是肾脏损伤和肾小球硬化的标志。研究者观察了小剂量血管紧张素转化酶抑制剂联合血管紧张素受体拮抗剂对2型糖尿病合并活动性肾脏损害患者尿蛋白和尿TGF-β的影响，这一结果刊登在最新一期的Am J Kid Dis杂志上。