侯仰韶治疗肺癌患者表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂相关性皮疹经验

文章总结导师侯仰韶主任医师治疗肺癌患者表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂(Epidermal Growth Factor Receptor–tyrosine Kinase Inhibitors,EGFR-TKIs)相关性皮疹经验。肺癌是世界上常见恶性肿瘤之一,我国肺癌患者的发病率和病死率逐年上升。随着肺癌治疗药物不断的更新换代,EGFR-TKIs已成为表皮生长因子受体(Epidermal Growth Factor Receptor,EGFR)基因突变肺癌患者的常规治疗手段,在临床中广泛使用。EGFR-TKIs与传统化疗药物相比,具有更长的生存期、更少的不良反应等优势。但伴随EGFR-TKIs治疗出现的皮疹、瘙痒等不良反应,仍影响着患者的生活质量和服药依从性。中药在肺癌治疗中有独特的优势,能够缓解放化疗、靶向治疗、免疫治疗的不良反应,改善患者症状,延长生存周期。侯仰韶主任医师认为,肺癌患者热毒蕴结于肺,素体亏虚,EGFR-TKIs治疗后,药物毒邪伤及肺脾,湿热内生,透表可发为皮疹。EGFR-TKIs治疗后的肺癌患者主要证型可归属于湿热内蕴兼肺脾气虚证。因此,侯仰韶主任医师以清热解毒、燥湿止痒、健脾益肺为治则,自拟“扶正解毒抑瘤方”,应用于临床。此外,导师在肺癌的治疗中,重视“同病类证类治”的治疗理念,临床中根据患者症状,在自拟方扶正解毒抑瘤方的基础上进行加减化裁,取得良好治疗效果。文章就导师侯仰韶主任医师临床治疗EGFR-TKIs相关性皮疹经验做简要阐述,并附病例1则,予以佐证。

蛋白质酪氨酸磷酸化和氯通道参与瞬时受体电位蛋白介导钙池耗竭引起的钙内流

目的 探讨蛋白质酪氨酸磷酸化与Cl-通道对瞬时受体电位 (TRP)蛋白参与的Ca2 + 池耗竭引起的Ca2 + 内流(SOC)的调控作用。方法 采用脂质体转染和Fura 2 /AM荧光光度法 ,测定胞浆游离Ca2 +浓度 ( [Ca2 + ]i) ,比较转染人源性TRP1 (hTRP1 )和人源性TRP3 (hTRP3 )cDNA对毒胡罗卜素 (TG)引起的Ca2 + 内流的作用 ,并观察酪氨酸激酶抑制剂染料木黄酮、Cl-通道阻断剂呋塞米和 4,4 二异硫氰基芪 2 ,2 二磺酸 (DIDS)对其的影响。结果 HEK2 93细胞转染hTRP1cDNA后 ,TG引起的Ca2 + 内流显著增加 ;转染hTRP3cDNA则无明显影响。 5～ 3 0 μmol·L-1染料木黄酮、1～ 8μmol·L-1呋塞米、0 .5～ 1μmol·L-1DIDS对转染hTRP1cDNA细胞的TG诱发的Ca2 + 内流均有抑制作用。结论 hTRP1蛋白可能是HEK2 93细胞SOC的物质基础 ;酪氨酸激酶和Cl-通道均参与HEK2 93细胞SOC的调控 。

脑卒中后抑郁大鼠丘脑脑源性神经营养因子及酪氨酸激酶受体B蛋白的表达变化

目的探讨脑卒中后抑郁(PSD)大鼠丘脑脑源性神经营养因子(BDNF)及其高亲和力受体酪氨酸激酶受体B(TrkB)蛋白的表达变化,及其在PSD发病机制中的作用和意义。方法选择成年SD大鼠24只,随机分为对照组、抑郁组、脑卒中组和模型组,每组6只。利用线栓法建立局灶性脑缺血大鼠模型,加以慢性不可预见的中等应激刺激和孤养方法造成PSD动物模型,应用免疫组织化学方法检测各组大鼠造模后第29天丘脑BDNF和TrkB免疫阳性细胞数的表达变化。结果模型组BDNF阳性细胞表达较对照组和抑郁组明显减少,差异有统计学意义(P<0.05);模型组TrkB阳性细胞表达较对照组、脑卒中组和抑郁组明显减少,差异有统计学意义[(9.00±2.12)个vs(41.22±11.91)个、(17.22±5.76)个和(33.67±8.32)个,P<0.01]。结论 PSD大鼠丘脑BDNF及其高亲和力受体TrkB蛋白表达减少可能与PSD发病机制有相关性。

血管生成素/受体酪氨酸激酶与恶性血液病

血管生成素（Angs）为分泌型细胞因子，是独立于血管内皮生长因子（VEGF）之外的促内皮细胞生长因子。作用于内皮细胞特异性受体酪氨酸激酶Tie-2，在多种肿瘤包括恶性血液病中表达明显增高，与VEGF相互协调，共同参与肿瘤的血管新生，影响肿瘤生长和转移，单独抑制Tie-2可抑制部分肿瘤的发展和血管生成。

老年急性心肌梗死患者黏着斑激酶和脂肪酸结合蛋白4与心肌损伤及心功能的关系

目的 探讨老年急性心肌梗死患者血清黏着斑激酶(FAK)和脂肪酸结合蛋白4(FABP4)水平变化与心肌损伤及心功能的关系。方法 选择2020年1月至2023年4月牡丹江心血管病医院收治的211例急性心肌梗死患者作为疾病组;选择同期在我院行体检的60例健康志愿者为对照组。比较2组血清FAK和FABP4水平,多因素logistic回归分析老年急性心肌梗死的影响因素,应用ROC曲线评估血清FAK和FABP4对老年急性心肌梗死的预测价值,Pearson相关分析血清FAK和FABP4与心肌损伤和心功能的相关性。结果 疾病组患者血清FAK、FABP4、肌酸激酶同工酶(CK-MB)、肌钙蛋白I(cTnI)、肌酸激酶(CK)、左心室收缩末期内径(LVESD)和左心室舒张末期内径(LVEDD)显著高于对照组,左心室射血分数(LVEF)显著低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05,P<0.01)。血清FAK和FABP4与CK-MB、cTnI、CK、LVESD和LVEDD均呈正相关,与LVEF呈负相关(P<0.05)。多因素logistic回归分析显示,血清FAK(OR=2.872,95%CI:2.230~3.698,P=0.000)和FABP4(OR=2.667,95%CI:1.713~4.154,P=0.000)是老年急性心肌梗死发生的影响因素。ROC曲线分析显示,血清FAK诊断的临界值为25.60μg/L,曲线下面积为0.801(95%CI:0.750~0.852);血清FABP4诊断的临界值为23.22μg/L,曲线下面积为0.760(95%CI:0.707~0.812);FAK和FABP4联合分析显示,曲线下面积为0.899(95%CI:0.839~0.918)。结论 老年急性心肌梗死患者血清FAK和FABP4异常高表达,与心肌损伤及心功能密切相关,单独或联合分析可有效预测急性心肌梗死的发生。

脑卒中后抑郁大鼠海马小胶质细胞脑源性神经营养因子及酪氨酸激酶受体B蛋白的表达

目的研究脑卒中后抑郁(PSD)大鼠海马小胶质细胞脑源性神经营养因子(BDNF)及其高亲和力受体酪氨酸蛋白激酶受体B(TrkB)蛋白的表达情况。方法将40只健康成年SD大鼠随机分为正常组、抑郁组、脑卒中组及PSD组,每组10只。用线栓法建立局灶性脑缺血模型;用慢性不可预见的中等应激刺激结合孤养法建立大鼠慢性应激抑郁模型。各组造模后第29和57天用免疫荧光双标染色法测大鼠海马OX42标记的小胶质细胞BDNF及TrkB表达情况。结果造模后第29天PSD组海马BDNF和TrkB阳性细胞吸光度(A)值分别为83.35±5.74和82.35±5.74,显著低于正常组、抑郁组和脑卒中组(P<0.05);抑郁组A值较脑卒中组增多(141.23±9.16 vs133.31±7.89;141.23±8.07 vs 128.62±6.92,P<0.05)。造模后第57天PSD组海马BDNF和TrkB阳性细胞A值分别为81.63±7.19,74.43±7.42,显著低于正常组、抑郁组和脑卒中组(P<0.05);脑卒中组A值较正常组及抑郁组低(93.36±7.56 vs 124.11±11.39、116.65±10.55,87.14±6.56 vs 112.58±10.99、108.05±10.57,P<0.05)。结论海马小胶质细胞在PSD发病过程中有重要意义,可能通过减少BDNF及TrkB的表达发挥作用。

针刺介入时机对脑梗死大鼠能量代谢和脑源性神经生长因子、酪氨酸激酶受体B的影响

目的研究针刺介入时机对脑梗死大鼠能量代谢和脑源性神经生长因子(BDNF)、酪氨酸激酶受体B(TrKB)的影响,探讨针刺治疗脑梗死的机制及介入时机。方法采用线栓法制备大鼠局灶性永久性脑缺血模型,分为假手术组、模型组、2 h针刺组、3 d针刺组和7 d针刺组5组,在术后1、3、7、14 d,4个时间点分别测定大鼠缺血脑组织钠,钾-三磷酸腺苷酶(Na+,K+-ATP酶)、钙,镁-三磷酸腺苷酶(Ca2+,Mg2+-ATP酶)活性和BDNF、TrKB阳性神经细胞数。结果脑梗死后大鼠脑组织的Na+,K+-ATP酶、Ca2+,Mg2+-ATP酶活性急剧下降,1 d时最低,随着时间的延长出现先升再降的变化。针刺组的ATP酶活性在不同时间点较模型组均有不同程度升高(均P<0.01),2 h组高于3 d和7 d组(P<0.01,P<0.05)。脑梗死后大鼠脑组织中的BDNF,TrKB阳性神经细胞数随着时间延长逐渐增多,各时间点比较差异有统计学意义(P<0.05)。针刺各组的BDNF、TrKB阳性神经细胞数随着时间的延长逐渐增多,各时间点之间比较差异有统计学意义(P<0.01,P<0.05)。2 h针刺组的BDNF、TrKB阳性细胞数比3 d、7 d针刺组的增多更显著,差异有统计学意义(P<0.01,P<0.05)。结论针刺可显著改善缺血脑组织的能量代谢,增加缺血脑组织的BDNF,TrKB阳性神经细胞数量,对脑梗死引起的缺血性脑损伤起修复和保护作用,在脑梗死后越早进行针刺治疗疗效越好。

室间隔缺损新的相关基因-蛋白酪氨酸激酶的实验研究

目的 :了解蛋白酪氨酸激酶在心脏发育中的作用 ,探索室间隔缺损的特异相关基因及其信号转导途径。方法 :使用基因芯片 (microarray)的方法筛选ALK3下游基因 ,并用RT -PCR和定量RT -PCR的方法排除假阳性候选基因。结果 :在心脏特异的ALK3基因敲除下 ,11 5d小鼠胚胎心脏中 ,蛋白酪氨酸激酶 (PTK)基因的表达水平比正常对照组高 3 7倍。结论 :蛋白酪氨酸激酶基因是骨形态形成蛋白信号途径的调控因子 ,并与室间隔缺损的形成有关。

远志总皂苷对阿尔茨海默病模型大鼠海马脑源性神经营养因子及酪氨酸蛋白激酶B表达的影响

目的观察远志总皂苷对阿尔茨海默病模型大鼠海马CA1区脑源性神经营养因子(BDNF)及其特异性受体酪氨酸蛋白激酶B(TrkB)表达的影响,探讨远志总皂苷对阿尔茨海默病的干预作用机制。方法雄性Wistar大鼠被随机分为生理盐水组(正常对照组)、阿尔茨海默病模型组(模型组),以及远志总皂苷低剂量(12.50 mg/ml)和高剂量(37.50 mg/ml)组;采用D-半乳糖致衰老联合鹅膏覃氨酸损毁基底前脑Meynert核法建立阿尔茨海默病大鼠模型,免疫组织化学染色检测大鼠海马CA1区BDNF及其受体TrkB表达水平。结果 BDNF和TrkB阳性物质呈棕黄色,主要表达于海马CA1区神经元胞膜。模型组大鼠海马CA1区BDNF及其受体TrkB表达水平为0.30±0.02和0.21±0.07,低于正常对照组的0.47±0.02和0.46±0.05(均P=0.000);与模型组相比,远志总皂苷低剂量组(0.35±0.05,0.32±0.07)和高剂量组(0.43±0.05,0.37±0.03)大鼠海马CA1区BDNF及其受体TrkB表达水平均显著升高(均P=0.000),但以高剂量组升高更为显著(均P=0.000)。结论远志总皂苷可以显著升高阿尔茨海默病模型大鼠海马CA1区BDNF及其受体TrkB表达水平,且具有剂量依赖性,这可能是其改善认知功能的机制之一。

大肠癌组织中酪氨酸激酶受体RON的表达及意义

目的:研究酪氨酸激酶受体RON在大肠癌组织中的表达情况。方法:收集大肠癌标本69例,大肠腺瘤15例,正常大肠黏膜15例,采用免疫组织化学技术检测组织中RON的表达。结果:大肠癌、大肠腺瘤组织中RON的表达明显高于正常大肠黏膜组织(P<0.05);RON的表达强度与大肠癌病理分期、淋巴结转移及肿瘤浸润深度相关(P<0.05)。结论:RON是一个能有效反映大肠癌发生发展的生物学指标。

吲哚衍生物类VEGFR-2酪氨酸激酶抑制剂的从头设计

以血管内皮生长因子受体-2(VEGFR-2)酪氨酸激酶的晶体结构为基础,采用从头药物设计方法,设计了一系列吲哚类化合物,并用类药性和分子对接进行了筛选,最后得到10个对接能量较低的化合物分子,对具有最低结合能的化合物与VEGFR-2酪氨酸激酶的复合物进行了10 ns的分子动力学模拟,并对其结合模式进行了分析.这些化合物结构新颖,可能作为抗肿瘤的先导化合物或候选药物.本文结果为VEGFR-2酪氨酸激酶抑制剂的进一步改造、设计及合成提供了理论基础,并有助于开发高活性和高选择性的抗肿瘤药物.

肝细胞生长因子/酪氨酸蛋白激酶MET 信号通路与乳腺癌侵袭转移的相关性分析

目的探讨分析肝细胞生长因子(HGF)/酪氨酸蛋白激酶MET(c-met)信号通路与乳腺癌侵袭转移的相关性。方法选择2018年3月至2019年3月承德医学院附属医院临床术后经病理证实的乳腺癌标本75例、乳腺纤维腺瘤标本60例以及癌旁正常乳腺组织标本50例。采用SP免疫组化法以及逆转录聚合酶链反应(RT-PCR)法检测各组织标本HGF、c-met、β连环素(β-catenin)蛋白表达和mRNA表达情况。结果HGF[82.67%(62/75)比48.33%(29/60)比14.00%(7/50)]、c-met[86.67%(65/75)比55.00%(33/60)比20.00%(10/50)]、β-catenin[78.67%(59/75)比41.67%(25/60)比6.00%(3/50)]在乳腺癌组织、乳腺纤维腺瘤组织以及癌旁正常乳腺组织中的表达均差异有统计学意义(P<0.05)。在乳腺癌、乳腺纤维腺瘤以及癌旁正常乳腺组织中HGF、c-met mRNA相对表达量差异有统计学意义(P<0.05),其中乳腺癌相对表达量最高、乳腺纤维腺瘤相对表达量次之;而乳腺癌、乳腺纤维腺瘤以及癌旁正常乳腺组织中β-catenin mRNA相对表达量比较差异无统计学意义(P>0.05)。HGF表达阳性率与病人TNM分期、淋巴结转移、肿瘤大小、ER表达、HER-2表达有关(P<0.05)。c-met蛋白表达阳性率与病人肿瘤TNM分期、淋巴结转移密切相关(P<0.05)。β-catenin蛋白表达异常率与病人TNM分期、淋巴结转移、肿瘤大小密切相关(P<0.05)。结论乳腺癌组织中HGF、c-met蛋白高表达而β-catenin蛋白异常表达,且HGF/c-met信号通路及β-catenin蛋白与乳腺癌侵袭转移密切相关。

酪氨酸激酶受体Tie2在不同肿瘤中的表达及其意义

目的 :探讨Tie2在不同肿瘤细胞中的表达及其意义。方法 :用RT -PCR、Westernblot以及免疫组化方法检测了 8种人肿瘤细胞株中Tie2在mRNA和蛋白水平上的表达。结果 :Hela、SPCA1、74 0 2和U2OS细胞中Tie2有不同程度的表达。结论 :Tie2不仅在血管内皮细胞中表达 ,在一些肿瘤细胞中也有表达。Tie2可作为某些肿瘤的标志 ,有助于肿瘤的诊断并为肿瘤的治疗提供新的潜在靶点。

RON受体酪氨酸激酶的过表达对结肠癌细胞移动/浸润能力的作用

目的:研究酪氨酸激酶受体RON过表达对结肠癌细胞移动/浸润能力的影响。方法:将携有野生型RON(wt-RON)cDNA的质粒pDR2-wt-RON转染入结肠癌细胞株RKO,挑选稳定转染克隆,以过河实验和体外跨室趋化运动能力实验检测两者的移动/浸润能力;然后以siRNA敲除,比较两者的移动/浸润能力,以Western印迹检测E-cadherin表达的变化。结果:转染了wt-RON并且高表达后,RKO细胞的趋化移动能力明显高于未转染组(P<0.01)。过河实验,转染组过河时间为(42.50±4.12)h,而未转染组与载体对照组分别为(69.50±2.52)h与(70.50±3.42)h(P<0.01);而基因干扰后,趋化移动能力降低(P<0.01)。过河实验,RNAi组过河时间为(82.50±3.42)h,与未转染组(79.00±2.58)h相仿(P>0.05),psiRm-RON组(51.50±4.12)h(P<0.01)。转染wt-RON后,E-cadherin表达低于未转染组(P<0.05)。结论:wt-RON的高表达可以降低E-cadherin表达,降低肿瘤细胞间的黏附性,增加结肠癌细胞RKO的移动/浸润能力。实施RNAi(RNA interference)可降低RKO的移动/浸润能力。提示RON酪氨酸激酶受体的高表达可能是结肠癌浸润转移的机制之一。

喹唑啉类表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂药物设计策略

表皮生长因子的过表达和突变在肿瘤的形成和发展中起着重要作用,通过抑制表皮生长因子受体介导的信号转导,可以实现对肿瘤的治疗。喹唑啉类小分子靶向表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂药物是其中较为活跃的一个研究领域,已有多种药物上市。喹唑啉类衍生物具有较多的结构修饰位点,具有较强的市场开发潜力。对当前喹唑啉类表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂药物的发展历程、代表性药物的合成方法、药物构效关系进行了综述,并依据构效关系对喹唑啉类药物的研究前景进行了预测。

面神经切断及修复后面神经核内受体酪氨酸激酶B和C mRNA的变化

目的 探讨面神经损伤及修复条件下面神经核运动神经元受体酪氨酸激酶B和C(receptortyrossinekinaseB C ,trkB和trkC )mRNA的变化规律。方法 采用原位杂交和反转录聚合酶链反应 (reversetranscriptionpolymerasechainreaction ,RT PCR)的方法 ,观察成年大鼠面神经切断和即刻端端吻合后面神经核trkB和trkCmRNA的时程变化。结果 面神经单纯切断组术后第 3日损伤侧面神经核trkBmRNA信号强度开始增加 ,7d增加最为明显 ,14d开始下降 ,但 2 1d与 35d损伤侧trkBmRNA信号强度仍高于未损伤侧。神经切断后trkC的变化与trkB相反。在面神经切断后端端吻合组 ,损伤侧面神经核trkB和trkCmRNA信号强度的变化趋势与单纯切断组基本相同 ,但吻合组trkB和trkCmRNA信号强度在术后 35d已恢复正常。RT PCR的结果与原位杂交结果基本一致。术后 2 1d和 35d面神经核trkB和trkC阳性条带相对密度在两组之间的差异具有显著性意义 (ttrkB ,2 1=13 795 ,ttrkC ,2 1=7 4 4 5 ,ttrkB ,3 5=8 5 6 0 ,ttrkC ,3 5=10 132 ,P <0 0 1)。结论 面神经损伤可引起面神经核运动神经元trkBmRNA升高 ,而trkCmRNA下降 ;面神经切断后即刻行端端吻合并不能影响神经损伤所诱导的trkB和trkCmRNA的变化 。

表皮生长因子受体酪氨酸激酶区基因突变研究进展

该文着重介绍表皮生长因子受体酪氨酸激酶区基因突变的特点、这种突变对非小细胞性肺癌患者接受表皮生长因子受体抑制剂治疗的临床意义,以及在其他肿瘤发生的状况,阐述了对表皮生长因子受体酪氨酸激酶区进行基因突变筛选的新进展。

肺腺癌患者表皮生长因子受体酪氨酸激酶结构域突变与放射敏感性的关系

【目的】探讨肺腺癌患者表皮生长因子受体酪氨酸激酶结构域（EGFR-TKD）突变与放射敏感性的关系。【方法】将36例肺腺癌并 EGFR-TKD突变者列为观察组，24例无突变者列为对照组。对两组患者肺部原发病灶均采用三维适形放射治疗，放疗结束后1个月复查胸部 CT评价近期疗效。【结果】全部患者均顺利完成治疗，观察组完全缓解（CR）10例，部分缓解（PR）24例，稳定2例，进展0例，近期总有效率（CR＋PR）94．4％。对照组CR 7例，PR 10例，稳定6例，进展1例，近期总有效率70．8％。两组患者近期有效率比较差异有显著性（P＜0．05）。【结论】肺腺癌 EGFR-TKD突变患者的近期放疗效果好，提示 EGFR-TKD突变是预测放射敏感性的重要指标。

Axl受体酪氨酸激酶对肝癌细胞生长的影响及其机制的研究

目的研究受体酪氨酸激酶Axl对肝癌细胞生长的影响及其相关的作用机制。方法体外培养肝癌细胞(hepatom a carcinoma cell,HepG_2),用小干扰RNA(small interfering RNA,siRNA)干扰HepG_2细胞的Axl表达,生长曲线法检测干扰前后HepG_2细胞生长情况;Western blot方法检测生长信号通路中Akt、p-Akt的表达水平。结果 HepG_2细胞的Axl经siRNA干扰表达下降后细胞生长受到抑制;Western blot结果显示,干扰后细胞增殖信号通路中主要蛋白p-Akt的表达明显降低。结论 Axl可能通过Akt信号通路影响肝癌细胞的生长。

胚胎发育过程中神经节细胞发育和定位与胶质细胞源性神经营养因子/受体酪氨酸激酶信号传递系统的相关性

目的:胶质细胞源性神经营养因子(glialcellline-derivedneurotrophicfactor,GDNF)/受体酪氨酸激酶Ret信号传递系统功能异常及基因变()异可导致肠道神经元缺失,从而引起先天性巨结肠(hirschsprung,HSCR的发生。综合GDNF/Ret信号传递系统与胚胎神经系统发育的)研究结果,探讨胚胎发育过程中神经节细胞的发育和定位的分子机制。资料来源:应用计算机检索Medline数据库1980-01/2004-06期间的有关Ret、GDNF及胚胎神经系统发育的文章,检索词“Ret,GDNF,neu-rons,nervoussystem,embryodevelopment,限定文章语言种类为英文。同时计算机检索中国期刊全文数据库和中国临床康复杂志1990-01/《》2004-06期间的相关文章,检索词Ret,GDNF,神经元,神经系统,胚胎发育,限定文章语言种类为中文。研究对象为GDNF/Ret信号传递系统功能异常及基因变异的患者和实验动物。资料选择:对资料进行初审,选取关于Ret,GDNF及胚胎神经系统发育的文献,查找全文,以随机对照试验为(RCT)纳入标准。资料提炼:共收集到45篇关于Ret,GDNF的功能及其与神经系统发育关系的文献。37篇文献符合纳入标准,排除8篇文章为非随机及重复的研究原著及综述。资料综合:综合以上研究结果说明,RET是一种原癌基因,其编码蛋白为受体酪氨酸激酶Ret。肠道神经节细胞的?