膀胱肿瘤中受体酪氨酸激酶基因的表达及临床意义

目的研究受体酪氨酸激酶基因(RON和EphA2)在膀胱肿瘤中的表达及临床意义。方法选取我院收集的膀胱肿瘤新鲜组织标本112例,其中TCCB82例、IPB14例、PUNLMP16例,选取同期正常膀胱黏膜20例为对照组,测定各组标本RON及EphA2相对基因表达水平并分析。结果 RON和EphA2在TCCB、IPB、PUNLMP组织中相对表达量均明显高于对照组(P<0.05),随TCCB病理分级的升高(即分化程度降低)、临床分期升高,RON mRNA和EphA2 mRNA表达水平升高,差异有统计学意义(P<0.05);RON mRNA和EphA2 mRNA表达水平与TCCB病理分级及临床分期呈正相关性。结论 RON及EphA2可高表达于膀胱肿瘤组织中,可能与TCCB的发生发展具有一定关系。

肺癌表皮生长因子受体基因突变与间变性淋巴瘤激酶及原癌基因1-受体酪氨酸激酶基因融合突变情况与临床病理特征的关系

目的分析肺癌表皮生长因子受体(EGFR)基因突变、间变性淋巴瘤激酶(ALK)及原癌基因1-受体酪氨酸激酶(ROS1)基因融合突变情况与临床病理特征的相关性。方法选取2019年1月至2021年1月本院收治的100例肺癌患者为研究对象,采用突变扩增系统(ARMS)检测EGFR基因突变与ALK及ROS1基因融合突变表达情况,分析EGFR、ALK、ROS1基因融合突变与临床病理特征的关系。结果EGFR基因突变型61例,野生型39例,ALK基因融合阳性率10.00%,ROSI基因融合阳性率10.00%。突变型腺癌与腺鳞癌构成比均小于野生型,差异有统计学意义(P<0.05);两种分型患者年龄比较差异无统计学意义。ALK基因融合检测阳性10例,阴性患者90例,两种分型性别与年龄比较差异无统计学意义;其中阳性患者以腺鳞癌为主,阴性患者以腺癌为主,差异有统计学意义(P<0.05)。ROS1基因融合阳性与阴性患者性别比较差异有统计学意义(P<0.05);两种分型患者年龄、病理类型比较差异无统计学意义。结论肺癌患者EGFR基因突变发生率较高,且以腺癌类型患者为主,ALK与ROS1基因融合突变不常见,但能提示肺癌特点分子亚型。

神经营养因子受体酪氨酸激酶基因融合在非小细胞肺癌诊疗中的研究进展

精准的分子靶向治疗能够显著改善晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者的预后,并已成为敏感驱动基因阳性晚期NSCLC的一线标准治疗。近年来,罕见基因突变的靶向治疗成为研究的热点。神经营养因子受体酪氨酸激酶(NTRK)基因融合突变在NSCLC患者中的发生率虽然不足1%,但该基因家族中任何一个基因与其他基因发生融合突变,均会导致肿瘤细胞的异常活化,从而驱动肿瘤的发生。靶向NTRK基因的药物原肌球蛋白受体激酶(TRK)抑制剂能够为NTRK阳性的多种实体瘤患者带来显著的临床获益,且安全性好。本文从NTRK基因、一代和二代TRK抑制剂的研究进展及未来可能的治疗模式进行综述。

克唑替尼靶向治疗间变性淋巴瘤激酶与C-ros原癌基因1-受体酪氨酸激酶融合基因阳性晚期非小细胞肺癌患者的效果分析

目的分析克唑替尼靶向治疗间变性淋巴瘤激酶(ALK)、C-ros原癌基因1-受体酪氨酸激酶(ROS1)融合基因阳性晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者的效果。方法选取2020年6月至2022年6月来新疆医科大学附属肿瘤医院就诊的123例ALK阳性(ALK组)、15例ROS1阳性(ROS1组)晚期NSCLC患者为研究对象,所有患者均给予克唑替尼治疗,并纳入同期来本院进行健康检查的50名健康志愿者作为对照组。比较对照组入组时以及ALK组和ROS1组治疗前及治疗1、3个月后的循环肿瘤细胞(CTCs)、循环肿瘤DNA(CTDNA)、循环血液外泌体微小RNA-145(miR-145)、miR-200水平及ALK、ROS1阳性率。结果治疗前ALK组和ROS1组CTCs和CTDNA水平均高于对照组,差异均有统计学意义(均P<0.05)。治疗1、3个月后ALK组和ROS1组患者的CTCs水平逐渐降低,CTDNA水平先升高后降低,与治疗前比较差异均有统计学意义[ALK组:(7.84±0.91)、(5.17±0.87)比(11.53±3.52),(7.19±1.13)、(4.02±0.95)比(5.49±1.17);ROS1组:(8.05±1.16)、(5.86±0.92)比(12.71±4.08),(7.42±1.24)、(4.55±1.14)比(5.66±1.32)](均P<0.05)。治疗前ALK组和ROS1组miR-145水平均低于对照组、miR-200水平均高于对照组,差异均有统计学意义(均P<0.05)。治疗1、3个月后ALK组和ROS1组患者的miR-145水平均升高,miR-200水平均降低,与治疗前比较差异均有统计学意义(均P<0.05)。对照组ALK、ROS1阳性率均为0。治疗1、3个月后ALK组和ROS1组患者的ALK、ROS1阳性率均低于治疗前,差异均有统计学意义(均P<0.05)。结论克唑替尼靶向治疗ALK、ROS1融合基因阳性晚期NSCLC能够通过调节患者CTCs、CTDNA、miR-145、miR-200水平而降低ALK、ROS1阳性表达率。

神经营养因子受体酪氨酸激酶基因融合在野生型胃肠间质瘤精准诊治中的研究

神经营养因子受体酪氨酸激酶(NTRK)基因负责编码NTRK,NTRK在神经系统的发育和功能中扮演着重要的角色。NTRK基因融合突变导致嵌合体NTRK蛋白的产生,该蛋白通过组成性激活或者过度表达,从而获得致癌潜力。NTRK基因融合突变会导致一类特殊类型野生型GIST的发生,其临床表现及治疗与其他类型GIST完全不同。这种融合突变,可以在临床中通过多种方法检测到,包括肿瘤DNA、RNA测序以及免疫组织化学染色等。对于NTRK基因融合阳性的肿瘤患者,酪氨酸激酶抑制剂如拉罗替尼(larotrectinib)或恩曲替尼(entrectinib)均表现出良好的抗肿瘤效果,临床应答率高达75%。因此,需提高对此类患者的认识和检出,使用酪氨酸激酶抑制剂进行个体化精准治疗,从而改善其预后。

黄鳝基因组中存在酪氨酸蛋白激酶受体基因同源序列

近年的研究表明。酪氨酸蛋白激酶受体通过其细胞膜外部的结构域与细胞外的信号分子配体结合后，激活本身位于细胞质内的激酶结构域。磷酸化的酪氨酸进而激活下游一系列信号分子。这些分子的激活引起细胞内基因表达的改变、最终导致细胞本身表型状态的变化。本文发现并研究了存在于鱼类中的酪氨酸蛋白激酶受体基因的同源序列ｍａｔｋ。实验用黄鳝和胡子鲇为集市采购。ＰＣＲ扩增采用人ＳＲＹ基因编码区的一对引物。分别为：５’ＣＣＣＧＡＡＴＴＣＧＡＣＡＡＴＧＣＡＡＴＣＡＴＡＴＧＣＴＴＣＴＧＣ３’和５’ＣＴＧＴＡＧＣＧＧＴＣＣＣＧＴＴＧＣＴＧＣＧＧＴＧ３’。分别制备雌雄性黄鳝基因组ＤＮＡ。进行ＰＣＲ扩增。２％琼脂糖凝胶电泳分析表明，雌雄性样品中均可见到约２５０ｂｐ的扩增带。将雄性的扩增产物ｍａｔｋ重组到ｐＵＣ１３载体上。对其进行测序。结果表明：ｍａｔｋ与人ＳＲＹ和ＳＲＹ盒基因序列无同源性，而与最近才报道的大鼠酪氨酸蛋白激酶受体基因ｐｔｋ３ｃＤＮＡ５’端序列具有５６％的序列一致性（图１）。有报导，人与鼠的酪氨酸蛋白激酶受体基因ＤＤＲ和ｐｔｋ３存在９６％的同源性。表明这种酪氨酸蛋白受体基因具有很强的保守性。以ｍａｔｋ为探针，对经过ＥｃｏＲＩ酶切过的?

1例NTRK1基因c.287+2dupT突变的先天性无痛无汗症的诊断

目的 总结神经营养型酪氨酸激酶1受体(NTRK1)基因c. 287+2dupT突变的先天性无痛无汗症(CIPA)的临床表现和诊断过程。方法 回顾性分析1例NTRK1基因c. 287+2dupT突变致CIPA患儿的临床资料及遗传学检测结果,总结该病的临床表现及诊断方法。结果 患儿女,9月龄,因“左手拇指红肿2周,发热咳嗽3 d”入院。初诊左手拇指感染、左手指骨骨髓炎、肺炎,经积极抗感染治疗,体温控制不佳。再次详细询问病史及查体,发现患儿平素对痛觉不敏感、反复咬伤舌头致舌溃疡、无汗,基因测序示NTRK1基因c. 287+2dupT纯合突变,诊断为CIPA。后在抗感染基础上,辅以物理降温、控制环境温度,体温逐渐恢复正常,左手指感染得到控制。随访6个月,患儿体温正常,仍存在发育迟缓。结论 CIPA临床罕见,首发症状表现多样,NTRK1基因c. 287+2dupT突变者多存在典型无痛无汗症表现,对反复发热、无汗伴自残倾向者,要高度考虑,尽早行基因检测。

FGFR2基因rs2981582位点单核苷酸多态性与乳腺癌易感性的关系

目的探讨成纤维细胞生长因子受体2(FGFR2)基因rs2981582位点单核苷酸多态性(SNP)与乳腺癌易感性之间的关系。方法对193例乳腺癌患者和150例正常女性进行病例对照研究,采用DNA直接测序法同时检测其FGFR2基因第二内含子的SNP位点rs2981582的基因及基因型。结果乳腺癌患者FGFR2基因rs2981582位点的基因分布频率与正常女性相比,P>0.05;对该位点的基因分布频率与乳腺癌雌激素受体(ER)表达状态进行分析后发现,等位基因T的频率在ER阳性乳腺癌患者中为43.93%,在正常女性中为34.67%,两者相比,P<0.05(OR为1.476)。结论 FGFR2基因第2内含子rs2981582位点的SNP与ER阳性乳腺癌的发生显著相关,携带等位基因T的个体患病风险增加。

有机磷农药对胎鼠酪氨酸激酶受体基因转录和突变作用的研究

目的 探讨有机磷农药 (敌百虫 ,LD50 )在先天性巨结肠症发病中的作用。方法 4 0只妊娠Wistar大鼠随机分为 4组。在大鼠妊娠期 8～ 14d ,Ⅰ组每日以生理盐水灌胃作为阴性对照 ;Ⅱ组每日以 5 0mg/kg敌百虫 (LD50 的 1/ 10 )灌胃 ;Ⅲ组给予 10mg/kg敌百虫 (LD50 的 1/ 5 0 ) ;Ⅳ组给予 2mg/kg敌百虫 (LD50 的 1/ 2 5 0 )。分娩前处死母鼠 ,取出胎鼠 ,每只母鼠取 4只体重相似的胎鼠 ,取其远段 1cm结肠组织 ,提取DNA和RNA。采用RT PCR方法检测RET基因表达 ,采用PCR SSCP对RET基因第 15外显子 (E15 )进行基因突变检测 ,阳性PCR产物进行直接测序。结果 RET基因在所有的标本中均稳定表达。在Ⅲ组 (10mg/kg敌百虫 )的 2只胎鼠 (由不同母鼠所产 )和Ⅱ组 (5 0mg/kg敌百虫 )的 1只胎鼠的DNA标本在PCR SSCP分析时发现泳动变位 ,经测序证实均为V90 6密码子存在GTG→GTT的同义突变。

卵圆孔未闭合并偏头痛患者NTRK3基因表达水平及其与临床指标相关性分析

目的评估卵圆孔未闭(PFO)合并偏头痛(MA)患者的神经营养受体酪氨酸激酶3(NTRK3)基因表达水平及其与临床指标的相关性。方法选取收治的86例PFO患者为研究对象,根据临床症状不同分为合并MA组(n=46)、未合并MA组(n=40)。同期选取40例健康体检者作为对照组。采用逆转录-聚合酶链反应(RT-PCR)检测3组NTRK3基因表达水平。比较合并MA组、未合并MA组患者的PFO直径、静息下右向左分流(RLS)、Valsalva状态下RLS、头痛影响测验-6(HIT-6)评分、偏头痛残疾程度评价量表(MIDAS)评分。分析NTRK3基因表达水平与PFO合并MA患者临床指标的相关性;分析PFO合并MA患者封堵术后MA缓解的影响因素。结果合并MA组和未合并MA组的NTRK3基因表达水平低于对照组,且合并MA组低于未合并MA组,差异有统计学意义(P<0.05)。合并MA组患者的静息下RLS、HIT-6评分、MIDAS评分高于未合并MA组,差异有统计学意义(P<0.05)。NTRK3基因表达水平与PFO合并MA患者静息下RLS、HIT-6评分、MIDAS评分存在负相关(P<0.05)。NTRK3基因表达水平是PFO合并MA患者封堵术后MA缓解的保护性因素(OR=0.621,P=0.018)。结论PFO合并MA患者的NTRK3基因表达水平显著较低,其与临床指标以及预后存在显著相关性。

KITLG基因rs995030和rs4474514位点单核苷酸多态性与男性不育相关性研究

目的:探讨酪氨酸激酶受体的特异性配体(KITLG)基因rs995030和rs4474514位点单核苷酸多态性与男性不育之间的相关性。方法:收集南京周边地区特发性男性不育患者360例(病例组),已生育的健康男性338例(对照组);按照WHO《人类精液检查与处理实验室手册》第5版,将病例组分为无精子症组(n=143)、严重少精子症组(n=159)和少精子症组(n=58)。收集所有研究对象的临床基本资料,并采集病人外周血提取基因组DNA,用Sequence Mass-Array技术检测KITLG基因rs995030和rs4474514位点的基因型,通过Logistic回归分析两位点基因多态性与男性不育的相关性。结果:病例组与对照组比较,精子浓度[(13.23±24.52)×10~6/ml vs(78.74±61.25)×10~6/ml]、前向运动精子百分率[(18.71±15.19)%vs(39.36±9.75)%]、FSH[(16.09±17.31) IU/L vs(4.56±2.41) IU/L]差异显著(P<0.01)。经Logistic回归分析,未发现各基因型与男性不育有统计学意义的相关性,亚组分析也未发现相关性。结论:KITLG基因rs995030和rs4474514位点的单核苷酸多态性与男性不育无显著相关性,后续可以通过扩大样本量以及样本选取范围来进一步研究验证。

散发型甲状腺髓样癌RET基因突变的研究

目的 :研究散发型甲状腺髓样癌酪氨酸激酶受体基因 ( RET)的突变情况。方法 :提取1 7例中国人散发型甲状腺髓样癌基因组 DNA,PCR扩增该基因第 1 3外显子全部序列 ,纯化目的基因 DNA后直接序列测定。结果 :分析测序图发现所有散发型甲状腺髓样癌在该基因的第 1 8973和 1 8974位点之间均有一个鸟嘌呤插入突变 ,插入突变位于该基因的第 1 3外显子和内含子之间。结论 :此位点突变对酪氨酸激酶受体蛋白表达的影响和在散发型甲状腺髓样癌的发生。

二代测序对比增强免疫组化检测非小细胞肺癌ROS1基因探索

目的:比较增强免疫组化(Ventana immunohistochemistry,Ventana IHC)检测非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)C-ros原癌基因1-受体酪氨酸激酶(C-ros oncogene 1 receptor tyrosine kinase,ROS1)蛋白表达和二代测序(next-generation sequencing,NGS)技术检测ROS1基因融合突变的一致性。方法:应用NGS技术在DNA层面检测966例NSCLC患者标本ROS1基因融合突变情况,同时应用Ventana IHC检测其中732例标本ROS1蛋白的表达情况。结果:NGS检测结果显示966例NSCLC患者的ROS1基因融合突变率为1.0%(10/966),阳性样本病理类型为肺腺癌。Ventana IHC检测结果显示ROS1蛋白表达阳性率为17.6%(129/732),阳性样本病理类型主要为肺腺癌。Ventana IHC和NGS两种方法检测结果的一致性为83.6%(612/732),kappa=0.110(P<0.001)。两种方法检测ROS1基因差异具有统计学意义(P<0.001)。结论:作为ROS1基因的检测方法,Ventana IHC法比NGS法更灵敏,两种方法检测结果的一致性较差,两者差异具有统计学意义。Ventana IHC筛查出ROS1阳性样本,可采用NGS进行验证。

非小细胞肺癌EGFR、ALK和ROS1基因联合检测及突变共存分析

目的研究非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)患者中表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)、间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase,ALK)和C-ros原癌基因1-受体酪氨酸激酶(C-ros oncogene 1-receptor tyrosine kinase,ROS1)驱动基因异常的情况及临床病理特征。方法分析西安交通大学第一附属医院116例NSCLC的临床病理资料,采用扩增阻滞突变系统检测3种驱动基因改变情况,统计分析其与临床病理特征的关系。结果 116例NSCLC中,EGFR突变率36.2%,Exon19 del和Exon21为最常见的2种突变,EGFR外显子的双重突变率为7.1%。在女性、腺癌患者中EGFR的突变率较高,分别为52.3%、45.2%。ALK融合基因阳性率为6.9%;在年龄小于60岁组中的发生率较高,为13.5%。ROS1融合基因阳性率为4.3%,均发生于腺癌和晚期NSCLC患者。本研究还检出少见的EGFR和ALK突变共存1例、EGFR和ROS1突变共存1例。结论 NSCLC中EGFR突变或ALK融合基因较常见,ROS1融合基因稍少见,突变常发生于女性、较年轻的、腺癌患者中;NSCLC驱动基因异常并非绝对互斥,特别是在年轻患者中可出现EGFR和ALK或ROS1突变共存;治疗初期时的多驱动基因联合检测,对促进NSCLC多种分子靶向药物联合治疗具有重要意义。

新生儿先天性无痛无汗症1例NTRK1基因突变家系分子遗传学分析和随访

目的对1例新生儿发病的先天性无痛无汗症(CIPA)神经营养因子酪氨酸激酶受体1(NTRK1)进行家系分子遗传学分析和临床随访。方法男性先证者2018年2月在中山大学附属第一医院出生,出生12 h起出现反复不明原因发热。采集先证者及其父母的外周血,二代测序方法查找先证者的致病基因及其突变位点,并对先证者进行临床随访。结果检测到先证者NTRK1基因两个突变,分别为源自父亲的c.447_450dupTCTG(p.His151fs)和源自母亲的c.287+2dupT杂合突变。在28个月的随访中先证者有发热、无汗、自残(咬手指)和精神运动发育迟缓等表现,还有乳牙早脱落、体格生长指标落后和小头等表现。结论本研究丰富了新生儿期发病CIPA的基因谱和临床表现。

散发型甲状腺髓样癌及正常甲状腺组织RET基因第13外显子碱基序列分析

目的研究散发型甲状腺髓样癌酪氨酸激酶受体基因（RET）第13外显子的突变情况。方法提取17例散发型甲状腺髓样癌和4例正常甲状腺组织基因组的DNA,PCR扩增该基因第13外显子全部序列,纯化目的基因DNA后直接序列测定。结果与Genebank比较全部散发型甲状腺髓样癌和正常甲状腺组织在RET基因第18973和18974位点之间均有一个鸟嘌呤插入,插入点位于该基因的第13外显子和第13内含子之间。结论该位点处鸟嘌呤插入不是基因突变,可能为不同人种间基因组差异或Genebank存在错误。

NTRK2基因rs1187272位点多态性与精神分裂症的首发年龄关联分析

目的探讨中国汉族人群神经营养性酪氨酸激酶2型受体(NTRK2)基因rs1187272位点多态性与精神分裂症首发年龄的关联性。方法选取174例精神分裂患者为研究组,其中81例为早发性精神分裂症组(早发组),93例为非早发性精神分裂症组(非早发组);202例为正常对照(对照组)。采用Taq Man法,检测NTRK2基因rs1187272位点多态性,并使用生存分析对rs1187272多态性与发病年龄的关联进行分析。结果 (1)rs1187272等位基因及基因型分布频率在早发组与对照组之间、非早发组与对照组之间的差异有统计学意义(P<0.05),但在早发组与非早发组之间的差异无统计学意义(P>0.05)。(2)Kaplan-Meier分析显示,研究组、早发组和非早发组危险等位基因C的频率与首发年龄无相关性(P>0.05)。结论在中国汉族人群中NTRK2基因rs1187272位点多态性与精神分裂症的首发年龄不相关。

中国西北地区非小细胞肺癌EGFR、ALK、ROS1基因突变和临床病理特征分析

目的探讨来自中国西北地区汉族人群的非小细胞肺癌(NSCLC)患者表皮生长因子受体(EGFR)、间变性淋巴瘤激酶(ALK)和C-ros原癌基因1-受体酪氨酸激酶(ROS1)基因突变特点及与临床病理特征的相关性。方法收集2014年12月至2018年10月空军军医大学第二附属医院胸腔外科就诊的4580例NSCLC患者的肿瘤组织标本及临床资料,采用扩增阻滞突变系统(ARMS)检测EGFR基因的突变状态及ALK和ROS1融合基因表达情况,并分析其与临床病理特征的关系。结果4580例NSCLC中EGFR基因突变率为38.30%(1754/4580),19-del和L858R突变为其主要突变类型,EGFR外显子双重突变率为3.14%(55/1754)。EGFR基因在女性、腺癌、非吸烟、无淋巴结转移及早期患者中的突变率较高(P<0.001)。ALK融合基因突变率为5.96%(273/4580),ROS1融合基因突变率为1.38%(63/4580),在女性、年龄≤60岁、腺癌、非吸烟、有淋巴结转移及晚期的患者中ALK与ROS1融合基因突变的发生率较高(P<0.001)。EGFR和ALK基因突变共存29例,EGFR和ROS1基因突变共存3例。结论NSCLC患者中EGFR基因突变率明显高于ALK及ROS1融合基因突变率。EGFR、ALK和ROS1基因突变均易发生于女性、腺癌及非吸烟患者中,但EGFR基因突变更易发生于早期患者中,而ALK和ROS1融合基因突变更多发生于晚期患者中。EGFR基因突变和ALK或ROS1融合基因突变均可共存。

血清EGFR ROS1基因突变率与ⅢA期肺腺癌转移的相关性研究

目的研究ⅢA期肺腺癌转移与血清表皮生长因子受体(EGFR)、原癌基因1-受体酪氨酸激酶(ROS1)基因突变率之间的关系。方法40例手术切除术后病理证实为ⅢA期肺腺癌患者为研究对象,应用聚合酶链式反应(PCR)技术对患者的EGFR、ROS1基因进行检测。比较不同性别、年龄、吸烟史患者的血清EGFR、ROS1基因突变率,血清EGFR、ROS1基因突变患者的病理特征,ⅢA期肺腺癌转移和无进展患者的ROS1基因突变率。结果40例ⅢA期肺腺癌患者中,EGFR基因突变为37例,ROS1基因突变为28例。不同性别、年龄患者的EGFR突变率及ROS1突变率比较,差异无统计学意义(P>0.05);有吸烟史患者的EGFR突变率100.00%及ROS1突变率86.36%高于无吸烟史患者的83.33%、50.00%,差异具有统计学意义(P<0.05)。血清EGFR、ROS1基因突变患者的病理特征比较差异无统计学意义(P>0.05)。ⅢA期肺腺癌转移患者的ROS1基因突变率92.31%高于ⅢA期肺腺癌无进展患者的28.57%,差异有统计学意义(P<0.05)。结论在ⅢA期肺腺癌转移患者中血清ROS1基因突变率较高,并且血清EGFR、ROS1基因突变与年龄、性别、吸烟之间存在一定关系,基因突变会导致转移。

原肌球蛋白受体激酶抑制剂临床研究进展

原肌球蛋白受体激酶(TRK)家族由神经受体酪氨酸激酶基因(NTRK)编码,并在神经系统的发育和正常功能中起重要作用。NTRK融合基因是各种成人和儿童癌症的致癌驱动因子。因此,近几年来TRK抑制剂被广泛关注和深入研究,首代TRK抑制剂拉罗替尼和恩曲替尼的成功获批具有里程碑式的意义。与其他激酶抑制剂相似,患者随着接受TRK抑制剂治疗时间的推移而产生耐药性,因此,解决耐药和多种突变将是未来研发的重点。通过对近几年具有不同结构类型、活性及选择性的小分子TRK抑制剂的研发进展进行详细总结,以期为进一步开发新型TRK抑制剂提供参考。