HIV蛋白酶抑制剂的定量构效关系研究及其指导下的修饰

HIV蛋白酶是一类用于治疗艾滋病具有潜在价值的关键酶,很多此类酶的抑制剂已经上市.一系列由AHPBA分子的基本骨架进行改造并合成的25个α-羟基β-氨基酸类似物对于HIV蛋白酶具有很高的活性和选择性.我们筛选合适的描述子建立一个二维定量构效关系的模型,模型的均方根误差RMSE=0.09823、相关性系数R=0.97461、F值=30.763、交叉验证的相关系数RCV=0.7071、交叉验证的预测误差平方PRESS=0.588,该模型为HIV蛋白酶抑制剂修饰和设计提供了比较可靠的预测.并且根据“变形钥匙”理论,分别用“杂化肽键”Ψ[CH2NH]、Ψ[CF2NH]、Ψ[COCF2]、替换掉这组类似物中易水解的肽键-CO=NH-,使得这个共轭π键就变成一个较强的单键,变得不易被HIV蛋白酶所水解,从而得到抗AIDS的有效的抑制剂.然后通过原子电荷分布对比、分子对接等方法检验修饰的可能性和合理性.预先设想都在计算结果中得到验证,并且用QSAR模型预测了修饰后分子的活性.

SARS冠状病毒主蛋白酶可切割多肽的搜索与生物信息学的应用

用新近发展的冠状病毒的基因解析软件系统ZCURVE -CoV 1 .0和ZCURVE -CoV 2 .0(http ://tubic .tju .edu .cn/sars/)分析了基因库 (NCBIRefSeqproject)中的 2 7个不同来源的SARS冠状病毒的RNA基因序列 ,找出了主蛋白酶 (CoVMpro)在聚蛋白pp1a和pp1ab中的 2 97个酶切位点 .在此基础上确定的 1 1个SARS冠状病毒主蛋白酶的可切割八肽 .这些八肽都含有SARSCoVMpro 的真实切割点 ,因而是发展SARSCoVMpro的多肽类抑制剂的适宜出发点 .计算了可切割八肽在特异性位点R2、R1、和R1上的氨基酸的分布概率 ,发现位点R4和R3也有一定的特异性 .分析了这些位点上的氨基酸的结构特征 ,找出了最有希望成为SARSCoVMpro的多肽类抑制剂的两个八肽NH2 -ATLQ↓AIAS-COOH和NH2 -ATLQ↓AENV -COOH ,并探讨了对可切割八肽作化学修饰的思路 ,为SARSCoVMpro的多肽类抑制剂和非肽类抑制剂的设计提供了基础 .同时把生物信息学用于药物开发 。