两种方法检测非小细胞肺癌组织中间变性淋巴瘤激酶融合基因的临床应用

目的探讨实时荧光定量逆转录聚合酶链反应(RT-PCR)方法与Ventana全自动免疫组化法(Ventana IHC)检测非小细胞肺癌组织中ALK融合基因在临床应用中的价值。方法RT-PCR方法和Ventana IHC方法对431例非小细胞肺癌标本进行ALK融合基因检测,结果比较采用卡方检验,分析两种检测方法的一致性。结果RT-PCR方法检测ALK融合基因阳性37例、阴性394例,检出率8.58%;Ventana IHC方法ALK蛋白阳性43例、阴性388例,检出率9.98%。两种检测结果有高度一致性(K=0.8898,P<0.001)。431例中有22例手术切除标本和小活检配对标本,两种检测方法对同一患者的配对标本检测结果一致。结论与RT-PCR法比较,Ventana IHC方法检测ALK融合蛋白检出率更高。在临床应用中,Ventana IHC方法和RT-PCR方法具有互补性。

间变性淋巴瘤激酶在治疗非小细胞肺癌中的作用及潜在医学应用

在非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)的治疗过程中,随着靶向表皮生长因子受体剂(epidermal growth factor receptor,EGFR)抑制剂的使用,不少患者出现了耐药,耐药的主要原因有EGFR位点的突变,旁路激活等原因。在旁路激活中主要有间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase,ALK)等通路的激活。最近有权威研究发现ALK与免疫治疗有密切的关系。该文从ALK的结构和生理功能,ALK的小分子抑制剂,ALK的生物学功能及其与NSCLC相关的应用现状进行综述,并展望了未来的发展方向,从而使ALK更好地应用于NSCLC的治疗。

瘤内和瘤周CT影像组学预测肺腺癌间变性淋巴瘤激酶基因突变状态:一项双中心研究

目的:探究瘤内和不同瘤周影像组学特征预测肺腺癌患者间变性淋巴瘤激酶(ALK)突变状态的价值。方法:回顾性收集温州医科大学附属第五医院2016年1月至2023年9月及嘉兴大学附属第一医院2018年1月至2023年9月经病理证实为肺腺癌的患者病例资料共362例,所有病例均在治疗前进行胸部平扫CT检查。采取7:3的比例将温州医科大学附属第五医院223例患者随机分为训练集(156例)和内部测试集(67例),将嘉兴大学附属第一医院139例患者作为外部测试集。使用人工智能辅助诊断建模分析软件提取瘤内(GTV)、瘤周0~3 mm(PTV_(0~3mm))、瘤周-3~3 mm(PTV_(-3~3mm))、瘤周0~6 mm(PTV_(0~6mm))、瘤内联合瘤周0~3 mm(GTV+PTV_(0~3mm))和瘤内联合瘤周0~6 mm(GTV+PTV_(0~6mm))的影像组学特征,依次采用Z-score、t检验、最大相关最小冗余算法和最小绝对收缩和选择算子回归进行降维,筛选出具有鉴别性的特征子集,极端梯度上升算法构建组学模型;利用多因素Logistic回归筛选临床信息中的独立危险因素,以此构建临床模型;以验证集中AUC最高的分类器作为最佳瘤周组学模型,计算相应的影像组学评分(Rad-score),并联合临床特征构建综合模型。采用AUC、灵敏度、特异度、准确度评价模型的效能。结果:筛选后保留GTV中24个特征、PTV_(0~3mm)中26个特征、PTV_(-3~3mm)中26个特征、PTV_(0~6mm)中7个特征、GTV+PTV_(0~3mm)中12个特征、GTV+PTV_(0~6mm)中29个特征。在组学模型中,PTV_(-3~3mm)模型表现出最佳性能,在训练集、内部测试集、外部测试集中的AUC分别为0.830、0.785、0.807。临床分期、结节密度、胸膜凹陷征是预测ALK状态的临床危险因素。由上述因素构成的临床模型在训练集、内部测试集、外部测试集中的AUC分别为0.712、0.692、0.714。联合Radscore和临床危险因素构建综合模型,其在训练集、内部测试集、外部测试集中的AUC分别为0.874、0.855、0.857。结论:瘤内和瘤周影像组学特征可以有效预测肺腺癌ALK突变状态,且PTV_(-3~3mm)模型具有最佳预测效能。

实体肺腺癌能谱CT定量参数与表皮生长因子受体、间变性淋巴瘤激酶突变状态的相关性

目的 分析能谱CT定量参数与实体肺腺癌表皮生长因子受体(EGFR)、间变性淋巴瘤激酶(ALK)基因突变状态的相关性,以期通过能谱参数联合临床指标预测实体肺腺癌基因突变的表达。资料与方法 回顾性收集2020年5月—2022年5月新乡医学院第一附属医院行能谱CT平扫+增强扫描且经病理证实的86例肺腺癌患者的影像资料与临床资料,根据EGFR以及ALK突变状态分为突变组(43例)与野生组(43例)。获取平扫、动脉期及静脉期40 keV、70 keV及100 keV单能量CT值、能谱曲线斜率,平扫有效原子序数,动、静脉期碘浓度、同层面动脉期碘浓度以及水浓度,计算标准化碘基值。将差异有统计学意义的参数构建预测模型,使用受试者工作特征曲线评价模型预测效能。结果 EGFR突变组与野生组性别、吸烟状态差异有统计学意义(χ^(2)=5.628,P=0.018;χ^(2)=4.214,P=0.040);平扫有效原子序数和能谱曲线斜率、动脉期40 keV、70 keV及100 keV单能量CT值、静脉期40keV单能量CT值、动静脉双期能谱曲线斜率及标准化碘基值在两组间差异均有统计学意义(t=2.067~4.394,P均<0.05);Logistic回归分析得出,静脉期标准化碘基值及能谱曲线斜率是EGFR基因突变状态的独立预测因素。ALK突变组与野生组中,平扫及动脉期能谱CT定量参数差异无统计学意义(P>0.05)。静脉期水基值在两组间差异有统计学意义(t=2.058,P=0.043)。结论 能谱CT定量特征与实体肺腺癌EGFR、ALK基因突变状态具有相关性,其中基于能谱定量特征与临床特征结合建立的Logistic回归模型在预测EGFR基因突变中有一定价值。

恩沙替尼治疗间变性淋巴瘤激酶阳性非小细胞肺癌的研究进展

恩沙替尼是一种口服酪氨酸激酶抑制剂(TKI),用于治疗间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性的非小细胞肺癌(NSCLC)或经第一代ALK-TKI克唑替尼治疗后病情恶化及不能耐受治疗的NSCLC。本文回顾了Pub Med、中国知网中将恩沙替尼应用于ALK阳性NSCLC患者的研究,发现恩沙替尼可有效延长患者无进展生存期,在系统性和颅内疾病中均表现出优于克唑替尼的疗效,且副作用更小,患者耐受性高。对于中国晚期ALK阳性NSCLC患者,恩沙替尼与其他ALK-TKI比较可能更加经济有效。

基于FAERS的间变性淋巴瘤激酶抑制剂上市后相关药品不良反应信号挖掘

目的比较5种间变性淋巴瘤激酶抑制剂(ALKi)的安全性。方法采用报告比值比(ROR)法对截至2022年11月31日美国食品和药物管理局不良事件报告系统(FAERS)中克唑替尼、阿来替尼、塞瑞替尼、布加替尼、洛拉替尼5种ALKi在胃肠系统、肝胆系统、泌尿系统、呼吸系统、营养和代谢、神经系统6个系统的重点药品不良反应(ADR)报告进行风险信号挖掘。结果共挖掘到ADR报告15234055例,其中ALKi相关ADR报告20181例,其中克唑替尼、阿来替尼、塞瑞替尼、布加替尼、洛拉替尼分别报告10958例、4229例、2101例、1802例、1091例。胃肠系统方面,阿来替尼、塞瑞替尼、克唑替尼的ADR风险信号强度相对较强;肝胆系统方面,阿来替尼和塞瑞替尼较其他ALKi更易出现ADR风险信号;泌尿系统方面,5种ALKi均未发现相关ADR风险信号;营养和代谢方面,洛拉替尼的ADR风险信号强度相对更强;呼吸系统方面,除洛拉替尼外,其余4种ALKi均出现较强的ADR风险信号;神经系统方面,洛拉替尼的ADR风险信号强度较强。结论5种ALKi相关ADR风险信号强度与其临床研究结果基本一致。对FAERS进行数据挖掘可了解ALKi上市后相关ADR的真实发生情况,为临床用药提供参考。

间变性淋巴瘤激酶酪氨酸激酶抑制剂在非小细胞肺癌新辅助和辅助靶向治疗中的研究进展

在非小细胞肺癌患者(NSCLC)中分别应用癌基因驱动的靶向治疗和非癌基因驱动的免疫检查点抑制剂治疗,已经取得令人满意的疗效。其中,间变性淋巴瘤激酶(ALK)基因驱动的晚期NSCLC患者在接受酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)治疗后,可以显著延长生存结局和改善生活质量。然而,新辅助治疗和术后辅助治疗方案尚未统一,由于相关临床研究较少,且ALK阳性在NSCLC患者中的发生率较低,导致患者招募困难。因此,对于早期ALK阳性NSCLC患者是否能继续从ALK⁃TKIs中获益,目前尚无法得出确切结论。本文主要对ALK的分子结构、患者临床基线特征进行回顾,同时综述早期ALK阳性NSCLC患者接受靶向药物在新辅助和辅助治疗中的主要研究进展。

间变性淋巴瘤激酶抑制剂的研究进展

间变性淋巴瘤激酶(ALK)基因与棘皮动物微管相关类蛋白4(EML4)基因由于染色体易位而发生融合,形成具有强大致癌作用的融合基因EML4-ALK,促使细胞发生癌变,占非小细胞肺癌(NSCLC)患者的3%~7%。随着肿瘤分子靶向治疗的研究进展,已有多种ALK酪氨酸激酶抑制剂(ALK-TKI)逐渐应用于EML4-ALK阳性的NSCLC患者,较传统化疗显示出更好的疗效。因此ALK小分子抑制剂的开发已成为研究热点。本文对近年的小分子ALK抑制剂及其抗肿瘤应用等部分研究文献进行综述。

阿来替尼治疗幼儿间变性淋巴瘤激酶阳性组织细胞增生症1例

间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase,ALK)阳性组织细胞增生症是一种罕见的组织细胞增生症,目前国内外文献多为个案报道,对其治疗方案尚无明确指南。本研究报道西湖大学医学院附属杭州市第一人民医院收治的1例12月龄ALK阳性组织细胞增生症患儿,入院后予二代ALK抑制剂阿来替尼靶向治疗,出院后随访期间患儿无不良反应。目前用药9个月,患儿全身多处病变基本消退,无不良事件发生。

间变性淋巴瘤激酶阳性肺腺癌并同侧乳腺转移1例

肺癌仍然是世界范围内最常见的恶性肿瘤之一,肺腺癌是所有肺癌中最主要的病理类型,其临床特性之一为容易发生远处转移,常见转移部位为骨、脑、肾上腺和肝脏等,发生乳腺转移的非常少见,间变性淋巴瘤激酶(Anaplastic lymphoma kinase,ALK)阳性肺腺癌合并乳腺转移的尚未见报道。我院于2020年3月收治1例ALK阳性肺腺癌并同侧乳腺转移患者,现将其诊治经过进行汇总,并结合相关文献报道如下。

间变性淋巴瘤激酶抑制剂不良反应管理西南专家建议(2021年版)

间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase,ALK)融合基因作为肿瘤驱动基因,对非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)的发生和发展至关重要,而靶向ALK融合基因已成为ALK阳性NSCLC患者的主要治疗手段。第一、二代ALK抑制剂(ALK inhibitor,ALKi)克唑替尼、塞瑞替尼、阿来替尼、恩沙替尼已在中国上市并广泛应用。然而,针对ALKi不良反应尚无统一的管理指导规范,在一定程度上降低甚至限制了ALKi的临床使用及患者获益。本文由四川省肿瘤学会肺癌专业委员会及四川省肿瘤性疾病医疗质量控制中心牵头,针对国内已经获批上市的ALKi,参考国内外临床研究和相关文献,并结合专家实践经验,总结出《ALKi不良反应管理专家建议(2021年版)》,以期为临床提供切实可行的ALKi不良反应的管理策略。

原发系统型间变性大细胞淋巴瘤间变性淋巴瘤激酶基因异常与其融合蛋白表达及预后分析

目的：回顾性研究原发系统型间变性大细胞淋巴瘤（primary systemic anaplastic large cell lymphoma,S-ALCL）间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase,ALK）融合蛋白表达及ALK基因异常情况,探讨两者关系及预后意义。方法：收集北京大学基础医学院病理学系淋巴瘤研究室及北京儿童医院28例确诊S-ALCL的病例,重新进行常规形态观察,复习及补充必要免疫组化标记以核实诊断。采用EnVision法进行免疫组织化学染色（immu-nohistochemical stainining,IHC）。应用ALK-1单克隆抗体检测ALK融合蛋白表达,应用位点特异性间期荧光原位杂交（locus specific interphase fluorescence in situ hybridization,LSI-FISH）方法检测石蜡包埋组织中肿瘤细胞ALK基因断裂及其他异常情况。收集临床资料,随访。结果：28例S-ALCL病例IHC检测ALK-1蛋白阳性19例,阴性9例。用LSI-FISH法检测到ALK基因断裂14例,其余14例无ALK基因断裂的病例中,5例呈2个拷贝,9例呈多个拷贝。全部病例中有完整随访的共22例,随访截止时16例生存,6例死亡,生存期0.5 -36.0个月,平均生存期12.8个月;1年累计生存率73.9%。ALK基因多个完整拷贝者1年累计生存率仅47.6%,预后相对较差。结论：S-ALCL病例肿瘤细胞有ALK-1融合蛋白表达,在S-ALCL诊断中高度特异。S-ALCL病例ALK基因的异常改变很复杂,ALK-1融合蛋白表达与ALK基因断裂不完全吻合。S-ALCL中ALK基因异常的不同类型间预后可能有差异。ALK基因呈多个完整拷贝病例的预后可能更差。

ALCL染色体移位的间变性淋巴瘤激酶的表达及其与预后的关系

本研究应用组织芯片技术探讨间变性大细胞淋巴瘤(anaplastic large cell lymphoma,ALCL)中染色体移位产生的间变性淋巴瘤激酶(ALK)蛋白的表达及其与患者年龄和预后的关系。建立包含30例ALCL及2例对照组织共96点阵的组织芯片,采用免疫组织化学SP法检测ALK蛋白表达,并应用SPSS软件进行统计学分析。结果显示:①ALK蛋白在2例皮肤原发ALCL患者中表达均为阴性,28例系统性ALCL中有20例(71.4%)表达为阳性,其表现主要为细胞浆和(或)细胞核棕黄色;②ALK蛋白阳性组的年龄低于ALK蛋白阴性组,两者统计学差异具有显著性(p<0.05);③ALK蛋白阳性组的预后好于ALK蛋白阴性组,两者统计学差异具有显著性(p<0.05)。结论:ALK蛋白的表达在ALCL中有很高的发生率,尤其是在低年龄组的患者,它可以作为ALCL的诊断、鉴别诊断和判断预后的一个独立重要指标。

间变性淋巴瘤激酶与神经母细胞瘤关系的研究进展

神经母细胞瘤(neuoblastonma,NB)是小儿最常见的实体肿瘤之一,临床表现变异较大,高危NB进展迅速,即使行高强度清髓化疗,肿瘤复发仍然常见,死亡率较高为发现有效NB治疗药物和靶点,必须充分研究认识NB发病机制中的关键分子。间变性淋巴瘤激酶(ALK)是一种受体型酪氨酸激酶,其异常存在于多种肿瘤中,与肿瘤发生发展密切相关,如间变性大细胞淋巴瘤、横纹肌肉瘤、炎症性肌纤维母细胞瘤、NB。ALK的异常形式主要包括基因融合、基因突变、基因扩增及蛋白表达增加随着酪氨酸激酶抑制剂在临床抗肿瘤治疗中的应用以及新的特异性小分子ALK抑制剂的研发,ALK异常与NB发生发展关系及针对ALK异常的NB靶向治疗获得了较多关注和研究。

神经母细胞瘤中间变性淋巴瘤激酶基因改变

目的观察国内儿童散发性神经母细胞瘤(neuroblastoma,NB)中间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase,ALK)的表达,探讨其在NB发生、发展中的作用。方法应用荧光原位杂交法(fluorescence in situ hybridization,FISH)检测56例ALK蛋白异常表达的NB中ALK基因的表达。结果 FISH检测显示56例NB中ALK基因46例为正常,10例为异常,其中9例为ALK增多(16%),1例为扩增(1.8%)。结论 ALK基因是NB一个主要的易感基因,国内儿童ALK基因异常的发生率与国外文献报道相近,其有可能成为治疗NB的主要靶点之一。

间变性淋巴瘤激酶(ALK)重排的非小细胞肺癌及其治疗进展

间变性淋巴瘤激酶(ALK)基因重排的非小细胞肺癌(NSCLC)是肺癌的一种特定的分子亚型。其临床特征为年轻、不吸烟和表皮生长因子受体(EGFR)未突变的腺癌。克唑替尼(Crizotinib)是口服的ALK酪氨酸激酶抑制剂,对ALK重排的NSCLC有良好的治疗效果。

克唑替尼靶向治疗间变性淋巴瘤激酶与C-ros原癌基因1-受体酪氨酸激酶融合基因阳性晚期非小细胞肺癌患者的效果分析

目的分析克唑替尼靶向治疗间变性淋巴瘤激酶(ALK)、C-ros原癌基因1-受体酪氨酸激酶(ROS1)融合基因阳性晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者的效果。方法选取2020年6月至2022年6月来新疆医科大学附属肿瘤医院就诊的123例ALK阳性(ALK组)、15例ROS1阳性(ROS1组)晚期NSCLC患者为研究对象,所有患者均给予克唑替尼治疗,并纳入同期来本院进行健康检查的50名健康志愿者作为对照组。比较对照组入组时以及ALK组和ROS1组治疗前及治疗1、3个月后的循环肿瘤细胞(CTCs)、循环肿瘤DNA(CTDNA)、循环血液外泌体微小RNA-145(miR-145)、miR-200水平及ALK、ROS1阳性率。结果治疗前ALK组和ROS1组CTCs和CTDNA水平均高于对照组,差异均有统计学意义(均P<0.05)。治疗1、3个月后ALK组和ROS1组患者的CTCs水平逐渐降低,CTDNA水平先升高后降低,与治疗前比较差异均有统计学意义[ALK组:(7.84±0.91)、(5.17±0.87)比(11.53±3.52),(7.19±1.13)、(4.02±0.95)比(5.49±1.17);ROS1组:(8.05±1.16)、(5.86±0.92)比(12.71±4.08),(7.42±1.24)、(4.55±1.14)比(5.66±1.32)](均P<0.05)。治疗前ALK组和ROS1组miR-145水平均低于对照组、miR-200水平均高于对照组,差异均有统计学意义(均P<0.05)。治疗1、3个月后ALK组和ROS1组患者的miR-145水平均升高,miR-200水平均降低,与治疗前比较差异均有统计学意义(均P<0.05)。对照组ALK、ROS1阳性率均为0。治疗1、3个月后ALK组和ROS1组患者的ALK、ROS1阳性率均低于治疗前,差异均有统计学意义(均P<0.05)。结论克唑替尼靶向治疗ALK、ROS1融合基因阳性晚期NSCLC能够通过调节患者CTCs、CTDNA、miR-145、miR-200水平而降低ALK、ROS1阳性表达率。

间变性淋巴瘤激酶靶向治疗非小细胞肺癌新药Crizotinib

2003年在美国表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制药首先获准用于治疗非小细胞肺癌（NSCLC）,激活EG-FR突变接着在2004年被发现,标志着进入分子靶向治疗NSCLC的时代。

徕卡免疫组化平台在非小细胞肺癌间变性淋巴瘤激酶检测中的价值

肺癌是全球范围内最常见的恶性肿瘤,发病率和死亡率均位列所有恶性肿瘤的第一位[1]。肺癌总数的80%-85%是非小细胞肺癌(NSCLC),间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性NSCLC是肺癌的一种重要分子亚型,占全部NSCLC的3%[-7%2]。近几年针对于ALK阳性NSCLC的诊疗研究取得了较大突破,克唑替尼(Crizotinib)、阿来替尼(Alectinib)、塞瑞替尼(Ceritinib)等ALK酪氨酸激酶抑制剂研发成功,可明显提高ALK阳性NSCLC患者的客观缓解率,延长生存期。因此,精准检测ALK基因状态,对筛选ALK酪氨酸激酶抑制剂的适用患者有决定性的临床意义。