变构蛋白的调控机制及其分子设计的研究进展

变构蛋白是一类具有特殊变构效应的蛋白质,其变构动态调节的多样性大大丰富了蛋白质的活性或特异性。探究蛋白变构效应及其调控机制,在拓展蛋白功能、药物研发和信号传递等方面具有重要的意义。本文从变构蛋白的功能与分类、调控机制、结构解析和变构位点的理性预测、人工变构蛋白的改造等方面进行总结,综合分析了开关变构调控、变构协调调控和间接变构调控这3种主要的变构蛋白的调控机制、研究难点以及对应策略,从而为变构蛋白的结构理性设计提供相应的理论支持。

NTSR1的结构动力学和变构效应研究

神经降压素受体-1 (the neurotensin receptor 1, NTSR1)是一种G蛋白偶联受体(G-protein-coupled receptor, GPCR),通过响应胞外侧的刺激重排受体的中间层,在胞内侧形成一个容纳效应蛋白的空腔。NTSR1在中枢神经系统、心血管系统、胃肠道消化系统中表现出重要的生物学活性,是关键的药物靶点。基于各向异性网络模型(anisotropic network model, ANM),本文系统地分析了NTSR1的结构动力学和变构效应。通过计算慢运动和快运动模式下残基的均方涨落及运动相关性,识别出了与受体结构稳定性和信号转导相关的重要残基,揭示了保守基序间的协同关联。微扰响应扫描(perturbation-response scanning, PRS)给出了残基的敏感–效应性矩阵,描述了受体内的变构通讯网络。这项工作有助于深入对NTSR1功能机制的理解,为基于结构的药物设计提供了理论指导。

变构学习模型在初中数学教学中的应用研究——以“函数”的章起始课教学为例

学习的复杂性决定了教育教学研究的复杂性,为了有效揭露学习过程机制,变构学习模型应运而生.文章从理论基础与基本模型出发,以“函数”的章起始课教学为例,分别从以下几方面展开论述:情境创设,解构概念;多重对质,构建概念;学材变构,延伸概念;知识迁移,理解概念.

变构学习模型在物理跨学科实践中的应用——以“体验授时服务”活动为例

近几年涌现的跨学科研究文献中,鲜有“物理学在信息技术中的应用”案例。通过对学生学习行为的分析发现“变构学习模型”能较好地弥合学生在信息技术与物理学之间的认知鸿沟,解构既有认知,炼制全新概念。以贴近学生生活的“体验授时服务”跨学科实践为例,学生通过两项具体实践任务,解构了对信息传递技术的片面认知,初步建构了信息技术与物理学紧密结合的观念。

小学数学单元复习课的变构学习模型研究

变构学习模型为小学数学教学提供了一个从学生出发,注重深度思考和实际应用的教学视角,有助于培养学生的创新能力和终身学习能力.文章从变构学习模型的理论出发,构建了小学数学单元复习课“三阶段七环节”的教学模式框架,并以人教版一年级数学上册加与减的相关内容为例,进行教学实践,旨在创新小学数学教学方式,提供以学生为中心的教学方法,使小学数学单元复习课教学更具策略性、有效性.

靶向变构位点的变构激酶抑制剂的研究进展

目的对变构激酶抑制剂的特点及研究现状进行综述,期望能为高效的变构激酶抑制剂的研发提供参考。方法查阅国内外相关文献,对蛋白激酶抑制剂的结合方式、结构特点、研究进展等方面进行总结和分析。结果变构调节作为一种高效调节机制,可通过结合于不同催化位点的变构位点使蛋白质的构象发生变化而发挥调节活性,从而保证细胞正常功能运行。由于不与激酶催化位点重合,靶向蛋白激酶结构中的变构位点能够获得较传统ATP竞争性抑制剂具有更高选择性和活性的变构激酶抑制剂。结论基于变构调节机制,靶向变构位点的变构激酶抑制剂可作为新药开发的重要策略。

一种“可抛机翼”变构型飞行器设计与性能分析

变构型飞行器可以通过改变自身构型在不同的飞行条件下同时具备良好的气动特性,从而适应不同的任务需求和飞行环境。针对传统变构型方式会增加飞行器质量和结构复杂度的问题,设计了一种具有“可抛机翼”的变构型飞行器,其常规构型可实现高亚声速巡航,在抛离机翼后变为弹体达到超声速,用于末段突防、打击等军事用途,针对变构型前后2种状态进行不同飞行条件下的数值计算,初步评估该飞行器的气动性能,再通过飞行仿真模拟飞行器从抛离机翼到加速冲杀的全过程。研究结果表明:这种飞行器可以通过构型的改变适应不同的飞行环境,为高速变构型飞行器的构型设计提供参考。

SHP2及其变构抑制剂在肿瘤靶向治疗中的研究进展

含Src同源2结构域蛋白酪氨酸磷酸酶2(Src homology 2 region-containing protein tyrosine phosphatase 2,SHP2)是由PTPN11编码的胞内非受体蛋白酪氨酸磷酸酶,已被证实参与多种癌症的发生发展,主要通过RAS/MAPK、PI3K/AKT、JAK/STAT、PD-L1/PD-1等信号通路调控肿瘤细胞生长、增殖、侵袭、凋亡和免疫逃逸。自2016年诺华团队发现了含Src同源2结构域蛋白酪氨酸磷酸酶2的变构位点开始,对其抑制剂的研究已从催化位点抑制剂转向新型的变构位点抑制剂,克服了催化位点抑制剂高极性和特异性差的缺点,目前已有许多小分子化合物被报道,且具有成药潜力的含Src同源2结构域蛋白酪氨酸磷酸酶2变构抑制剂相继被开发进入临床试验阶段。本文将重点介绍近5年文献报道的含Src同源2结构域蛋白酪氨酸磷酸酶2靶点的结构与功能、在肿瘤靶向治疗中的价值及其变构抑制剂的研究进展。

高超声速变构型飞行器气动布局优化设计

本文结合FFD几何外形参数化、径向基函数网格变形技术、基于GPU的CFD数值模拟方法、代理模型优化算法等优化设计方法,构建了高效气动布局优化设计系统,利用该系统进行了高超声速变构型飞行器气动布局优化设计。选取高超声速变构型飞行器机翼上、下表面各30个控制点作为优化设计变量。优化外形在外翼回收段升力系数基本保持不变,阻力系数减小了0.001238,相对减少量为5.6%;外翼展开高速巡航段升力系数和阻力系数相对于初始外形变化较小,其升阻比增加了0.005,相对增加量为0.12%。

“变构模型”,让学习更加高效——读安德烈·焦尔当《学习的本质》

基于学习的复杂性,安德烈·焦尔当提出了“变构模型”。“变构模型”可以理解为:学习是一个对先有概念的解构过程,学习是一种依托境脉的意义炼制活动,学习离不开各种各样的思维模型。学习,作为一种复杂的行为,既是对个体生命的丰富,也是对社会存在的丰富。学校需要引领教师重新认识学习,创造新的学习方式,让学习更加高效。

基于变构学习理论的外语教学实践研究

本文着力于探讨法国生物学家及科学教育家安德烈·焦尔当的变构学习理论以及变构学习模式在教学中的应用。基于变构学习理论,构建一种用于正确解读学习者的各种概念体,整合学习相关的各种复杂参数,与学习者的心智活动相互作用的Folder评价指导体系,以达到生成学习和促进学习的目标。

英语变构教学的特性分析

变构学习模型聚焦于教与学中学习者所遇到的认知障碍,将影响学习过程的各种复杂因素整合为变构教学环境,干预学习者的概念系统,进而促进学习者概念体的转化、知识炼制和调用,最终帮助学习者进行有效学习。与自然学科教学不同,英语教学具有自身的特殊性,所以在应用变构学习理论时,需要结合理论和实践两个层面进行具体分析。

牛血清白蛋白-Cu^(2+)结合过程中盐酸小檗碱的变构效应

用核磁共振(1HNMR)、圆二色谱(CD)、荧光光谱(FS)以及紫外光谱(UV)技术考察了中药有效成分盐酸小檗碱(BC)对牛血清白蛋白(BSA)-Cu2+结合过程的变构效应,得到分别表征BSA内源荧光猝灭、BSA-Cu2+复合物稳定性以及Cu2+在BSA分子上的结合位点发生变构的定量效应参数βQ(βA和βn)和效率参数γQ(γA和γn).结果表明,BC对Cu2+猝灭BSA内源荧光呈负变构效应(0<βQ<1),而对BSA-Cu2+复合物稳定性以及Cu2+在BSA分子上的结合位点呈正变构效应(βA>1,βn>1);变构效应随BC浓度增加而增强,BC对BSA-Cu2+复合物稳定性的变构效率明显高于其对荧光猝灭和结合位点的变构;BSA分子构象转变是变构效应的主要原因.

烟碱受体变构调节和变构调节剂的研究进展

本文综述了烟碱受体变构调节的证据和变构调节剂的种类 ,指出变构调节发生在烟碱受体除识别位点以外的多个位点上 ,这些位点在受体与细胞膜交界的外侧、内侧、离子通道中和细胞膜上。膜片钳技术是重要研究手段之一 ,根据变构调节剂导致的烟碱受体性质的改变能确定它们的作用位点 。

GPCRs的变构调节剂与药物新靶点

GPCRs受体存在着性质不同的两类结合位点(正位结合位点和变构结合位点),而且也发现许多GPCRs有正、负变构调节剂,变构调节剂的潜在优势不但有GPCRs的亚型选择性,而且可提供多种类型的变构调节剂及低剂量安全治疗药的可能性。因此,GPCRs的变构调节结合位点,将是新药开发的重要靶点。本文将阐述GPCRs变构调节结合位点和变构调节剂对GPCRs调节机制以及变构调节剂在新药开发中的重要性。

GABA_B受体变构调节剂及其应用研究进展

GABA_B受体参与调控多种重要生理和病理过程,是重要药物靶点之一。目前,针对该受体的药物开发主要为其正位配体,上市药物非常有限。变构调节剂是GABA_B受体的新型配体,通过作用于GABA_B受体变构调节位点,特异性调控受体活性,具有很好的受体特异性和药理学特性。多种动物模型实验结果显示,GABA_B受体变构调节剂可以协同正位配体,有效改善如药物成瘾、疼痛等多种疾病症状,并具有不同于正位配体的药效特点。GABA_B受体变构调节剂生理效应机制较独特,具有较好的医药应用价值和前景,进一步的临床试验验证和变构调节剂精细作用机制的深入研究,将为新药开发提供新思路。该文介绍了GABA_B受体变构调节剂的最新研究及其应用进展,并对这类化合物的作用优势和应用前景进行概述。

履带变构式轮履复合爬楼轮椅设计

针对爬楼轮椅楼道通过性和平地行走时无需拆分爬楼机构的要求,对爬楼轮椅转向技术和履带驱动技术进行研究,提出一种基于大轮摆动的履带变构式轮履复合爬楼轮椅方案。对爬楼轮椅的大轮摆动机构、履带爬楼机构和履带折叠机构分别进行结构设计,根据功能要求分别对其上楼过程、下楼过程进行分析,论证了方案的可行性,最后通过样机试验,验证了履带变构式轮履复合爬楼轮椅能够在乘坐者自主操作下平稳有效地实现各项功能。

重组蜂毒素-基因变构IL-2的纯化与生物活性

目的制备纯化重组蜂毒素-基因变构IL-2(Melittin-88ArgIL-2)嵌合蛋白,并检测其生物活性。方法将含表达载体的大肠杆菌DH5α,经IPTG诱导表达。表达产物经离子交换层析与亲和层析进行纯化,SDS-PAGE鉴定,MTT染色法检测嵌合蛋白对Hela细胞增殖的抑制作用。结果所表达的可溶性蛋白,纯化后纯度达95%,蛋白浓度0.5g/L。纯化后的嵌合蛋白在体外能抑制Hela细胞的增殖。结论已成功地制备并纯化了重组melittin-88ArgIL-2嵌合蛋白,该蛋白具有生物活性,为中试放大和纯化工艺研究奠定了基础。

Survivin基因及其主要剪接变构体mRNA在大肠癌组织中的表达

目的:探讨大肠癌组织中Survivin基因及其主要剪接变构体与癌胚抗原(Carcinoembryonic antigen,CEA)CAM5mRNA表达的临床意义。方法:39例大肠癌切除标本,采集肿瘤组织、癌旁2.5cm组织和距离肿瘤10cm以上的正常大肠组织各1块,采用RT-PCR方法检测总survivin、survivin-△Ex3、survivin-2B、survivin-3B、survivin2α和CEACAM5 mRNA的表达。用凝胶图像分析系统或SYBRGreenⅠ实时荧光定量PCR检测上述基因mRNA的表达水平。结果:总survivin、survivin-△Ex3、survivin-2B、sur-vivin-3B、survivin2α和CEACAM5mRNA在大肠癌组织中的阳性表达率分别为100.0%、92.3%、92.3%、79.5%、87.2%和97.4%,均高于癌旁2.5cm组织中的38.5%、25.6%、28.2%、7.7%、12.8%和12.8%,差异均有统计学意义(P<0.01)。正常肠壁组织中上述mRNA的阳性表达率分别为17.9%、5.1%、7.7%、0.0%、2.6%和10.3%,与癌旁2.5cm组织比较,总survivin、survivin-△Ex3和sur-vivin-2B差异有统计学意义(P<0.05)。总survivin及其剪接变构体和CEACAM5mRNA的表达水平,大肠癌组织高于癌旁2.5cm组织(P<0.01);癌旁2.5cm组织与正常组织的差异均无统计学意义(P>0.05)。survivin剪接变构体mRNA的表达水平与一些临床病理参数有关(P<0.05)。结论:Survivin和其剪接变构体mRNA在大肠癌组织中呈高表达,表达水平与恶性临床病理参数有关。检测Survivin和其剪接变构体mRNA表达对大肠癌前预报与早期诊断比CEAmRNA更有价值。