喹唑啉酮类EGFR变构抑制剂的合成与生物活性研究

表皮生长因子受体(EGFR)是治疗非小细胞肺癌(NSCLC)的有效药物靶点。然而,由于失去了与Cys797的共价相互作用,ECFR的ATP结合口袋处的三级点突变(C797S)诱导了对第三代ECFR抑制剂的耐药性。EAI045是首个针对T790M和C797SEGFR突变体的变构抑制剂。本文通过分析EAI045结构特点,将苯并异吲哚酮部分替换为喹唑啉酮环,设计了新型喹唑啉酮类EGFR变构抑制剂,并通过'HNMR、13C-NMR和HR-MS进行表征确认其结构。随后,采用MTT法评价了该系列化合物对人非小细胞肺癌细胞NCI-H1975的体外抗肿瘤活性。

EGFR变构抑制剂在小细胞肺癌治疗中的作用和未来发展

表皮生长因子受体(EGFR)过表达和突变与非小细胞肺癌的发生密切相关。EGFR激活突变作为非小细胞肺癌的致癌因素,EGFR小分子抑制剂的开发也不断在进行。然而从2016年首次报道EGFRC797S突变成为第三代不可逆抑制剂的主要耐药机制以来,至今仍未有对抗EGFRC797S三级突变特效药获得审批。因此,开发第四代EGFR抑制剂具有重要意义。本文综述了EGFR继发性突变的过程以及EGFR变构抑制剂的最新药物化学进展。我们希望这些数据能启发读者新的想法,开发出对EGFRC797S突变有效的新型第四代EGFR变构抑制剂。

SHP2及其变构抑制剂在肿瘤靶向治疗中的研究进展

含Src同源2结构域蛋白酪氨酸磷酸酶2(Src homology 2 region-containing protein tyrosine phosphatase 2,SHP2)是由PTPN11编码的胞内非受体蛋白酪氨酸磷酸酶,已被证实参与多种癌症的发生发展,主要通过RAS/MAPK、PI3K/AKT、JAK/STAT、PD-L1/PD-1等信号通路调控肿瘤细胞生长、增殖、侵袭、凋亡和免疫逃逸。自2016年诺华团队发现了含Src同源2结构域蛋白酪氨酸磷酸酶2的变构位点开始,对其抑制剂的研究已从催化位点抑制剂转向新型的变构位点抑制剂,克服了催化位点抑制剂高极性和特异性差的缺点,目前已有许多小分子化合物被报道,且具有成药潜力的含Src同源2结构域蛋白酪氨酸磷酸酶2变构抑制剂相继被开发进入临床试验阶段。本文将重点介绍近5年文献报道的含Src同源2结构域蛋白酪氨酸磷酸酶2靶点的结构与功能、在肿瘤靶向治疗中的价值及其变构抑制剂的研究进展。

基于酪氨酸磷酸酶SHP2变构抑制剂的肿瘤靶向治疗

蛋白质酪氨酸磷酸化对细胞的生命活动至关重要,其调控异常与多种疾病的发生密切相关。在酪氨酸磷酸酶家族中,SHP2是目前唯一被证实的原癌蛋白,参与调控多个癌症相关过程。其活化突变会导致白血病、黑色素瘤、乳腺癌及肺癌的发生。2016年以来,随着高特异性、可口服的SHP2新型变构抑制剂成功开发,靶向抑制SHP2在抑制肿瘤生长以及改善肿瘤耐药性方面逐渐显现出了强大的临床应用潜力,提示SHP2抑制剂有望成为首个靶向酪氨酸磷酸酶的抗肿瘤靶向药物。

SHP2变构抑制剂的研究进展

蛋白酪氨酸磷酸酶在维持蛋白质酪氨酸磷酸化的稳态中起重要的调节作用。SHP2是首个被证实的致癌性蛋白酪氨酸磷酸酶,其信号失调与多种恶性肿瘤的发生发展密切相关。作为多条信号通路的交汇点,SHP2不仅影响肿瘤细胞的增殖、转移和侵袭等过程,并且还参与PD-1/PD-L1介导的肿瘤免疫逃逸,从多方面促进肿瘤的发生发展。因此SHP2被认为是一个理想的肿瘤干预靶标。然而,多年以来,人们为开发靶向SHP2的抗肿瘤药物付出了诸多努力,却收效甚微,为此SHP2曾一度被认为是“无药可及”的靶点。直至最近,以TNO155为代表的SHP2变构抑制剂相继进入临床开发,才为攻克这一极具挑战性的靶点带来希望。至今为止,已有13款SHP2变构抑制剂开展临床研究。本文简介SHP2的结构、功能及其与肿瘤的相关性,侧重综述近年来SHP2变构抑制剂的研发历程和临床试验的进展。

SHP2特性及其变构抑制剂SHP099肿瘤免疫治疗的研究进展

SHP2作为细胞内信号转导的关键分子,由PTPN11基因编码,在体内广泛分布并参与细胞正常生理功能调节。基于PTPN11为编码酪氨酸磷酸酶的原癌基因,SHP2成为参与肿瘤发生发展的又一研究热点,以SHP2为靶点的多种抑制剂和变构剂亦应运而生。SHP2小分子变构抑制剂SHP099单独使用,或与MEK抑制剂和PD-1单抗等联用在多项研究中展示了良好的抗肿瘤效果,但同时SHP099对肿瘤突变株的选择性作用也不容忽视。因此,深入探讨SHP2的分子特性及其抑制剂和变构剂的基础实验及临床应用效果,可为肿瘤靶向免疫治疗提供新的方向。

磷酸甘油酸变位酶1变构抑制剂增强结肠癌细胞对奥沙利铂的敏感性

目的:探究磷酸甘油酸变位酶1(phosphoglycerate mutase 1,PGAM1)变构抑制剂能否提高结肠癌细胞对奥沙利铂(oxaliplatin,OXA)的敏感性。方法:癌症药物敏感性基因组学(genomics of drug sensitivity in cancer,GDSC)和癌细胞系百科全书数据库(cancer cell line encyclopedia,CCLE)分析四种共识分子亚型(consensus molecular subgroups,CMS)结肠癌细胞对OXA敏感性和PGAM1的表达水平;采用CCK8法和Annexin V/PI双染法,探究PGAM1变构抑制剂HKB99对人源结肠癌细胞增殖和凋亡的作用;采用CCK8法分析HKB99联合OXA对结肠癌增殖的作用,并进行协同系数分析。结果:首先,GDSC和CCLE数据库分析结果显示,相对于CMS2和CMS3亚型,CMS1和CMS4亚型结肠癌细胞对OXA敏感的细胞比例降低,PGAM1表达升高,具有显著性差异(P<0.05)。进一步研究表明,HKB99显著抑制不同CMS类型的人源结肠癌SW480、SCUN2B和DLD-1细胞的增殖,其IC50均为1μM左右;Annexin V/PI双染法结果显示,与对照组相比,HKB99处理组DLD-1细胞的凋亡水平显著上升(P<0.01)。最后,CCK8法检测显示,与OXA单加药组相比,1.5μM的HKB99显著提高结肠癌DLD-1细胞对OXA的敏感性(IC_(50):3.26 vs0.37μM);协同系数分析结果显示,OXA在浓度1.56μM和25μM之间与HKB99的协同系数小于1。结论:本研究发现相对于CMS2和CMS3,CMS1和CMS4结肠癌细胞对OXA敏感性较低且PGAM1表达水平升高,PGAM1变构抑制剂HKB99增强结肠癌细胞对OXA的敏感性,提示HKB99有望提高结肠癌OXA化疗的敏感性,为患者个体化化疗提供新的治疗策略。

靶向SHP2的变构抑制剂和PROTAC药物研究进展

含Src同源2结构域蛋白酪氨酸磷酸酶(SHP2)作为第一个蛋白酪氨酸磷酸酶(protein tyrosine phosphatase, PTP)家族被证实的原癌蛋白,具有调节多种信号通路的能力,包括RAS-RAF-ERK、PI3K-AKT和JAK-STAT等,是抗肿瘤药物研究的重要靶点。SHP2在促进肿瘤细胞耐药及调节肿瘤微环境中的免疫细胞功能方面也发挥着重要作用。变构抑制剂的发现推动了SHP2药物的研发进程,已有多个变构抑制剂药物正在进行单药或联合用药临床试验。与此同时,蛋白质水解靶向嵌合体(proteolysis targeting chimeras, PROTACs)作为一种新型药物设计方式,被广泛应用于靶向SHP2的药物开发中。总结靶向SHP2的变构抑制剂的临床研究结果,梳理PROTAC-SHP2药物研发进展,以期为SHP2药物分子的设计及改进提供启发。

靶向变构位点的变构激酶抑制剂的研究进展

目的对变构激酶抑制剂的特点及研究现状进行综述,期望能为高效的变构激酶抑制剂的研发提供参考。方法查阅国内外相关文献,对蛋白激酶抑制剂的结合方式、结构特点、研究进展等方面进行总结和分析。结果变构调节作为一种高效调节机制,可通过结合于不同催化位点的变构位点使蛋白质的构象发生变化而发挥调节活性,从而保证细胞正常功能运行。由于不与激酶催化位点重合,靶向蛋白激酶结构中的变构位点能够获得较传统ATP竞争性抑制剂具有更高选择性和活性的变构激酶抑制剂。结论基于变构调节机制,靶向变构位点的变构激酶抑制剂可作为新药开发的重要策略。

蛋白磷酸酶变构抑制剂的研究进展

蛋白磷酸酶是一类以蛋白质为底物使其去磷酸化的酶,与蛋白激酶的磷酸化作用刚好相反,二者共同调节生物体内各种蛋白质的磷酸化水平,在生物信号传递中发挥着重要的作用。最近的研究表明,一些蛋白磷酸酶的功能异常与肿瘤、糖尿病和自身免疫性疾病等都有着密切的关联。不同于蛋白激酶的研究,目前对于蛋白磷酸酶在体内调控机制的理解尚浅,且缺乏高活性和特异性的小分子蛋白磷酸酶抑制剂作为化学探针,因此以蛋白磷酸酶为靶标开发治疗药物的研究一直进展缓慢。近年来,一系列作用于蛋白磷酸酶催化位点以外的小分子变构抑制剂逐渐被发现,为蛋白磷酸酶的研究带来新的进展,综述这些新的蛋白磷酸酶变构抑制剂的研究进展,重点介绍与疾病相关且作用位点明确的小分子抑制剂,简要介绍其发现过程,以期为更多的蛋白磷酸酶变构抑制剂的研究工作带来启发。

基质金属蛋白酶抑制剂遇到的新挑战

基质金属蛋白酶抑制剂(MMPI)作为治疗严重疾病的药物近20年来得到了很大的发展。然而广谱MMPI的临床试验效果特别是在癌症领域并不令人满意。人们正在通过选用高选择性抑制剂作用于特殊的基质金属蛋白酶(MMP)靶位来提高药效。广谱MMPI遇到了含有锌离子结合基的MMPI和不含锌离子结合基的变构抑制剂发展带来的新挑战。

Deucravacitinib治疗银屑病研究进展

银屑病是由遗传和环境共同诱发、免疫介导的慢性炎症性皮肤病。酪氨酸激酶2(TYK2)和信号传导及转录激活蛋白(STAT)是细胞因子调节的主要信号通路,在介导炎症和免疫反应中至关重要。Deucravacitinib是被美国食品药品监督管理局(FDA)唯一获批的TYK2抑制剂,该药是用于治疗中重度银屑病的首个创新药物,其通过TYK2/STAT通路介导关键炎症介质的转录参与银屑病的治疗。相较于其他酪氨酸蛋白激酶(JAK)抑制剂,Deucravacitinib通过变构抑制以其高选择性抑制炎症通路的特点具有更大前景。本文总结了Deucravacitinib在银屑病治疗中的作用机制及研究进展。

热休克蛋白70小分子抑制剂的研究进展

热休克蛋白70(heat shock protein 70,Hsp70)是一类细胞中广泛存在的分子伴侣,具有维持细胞内蛋白质稳态的功能。Hsp70在多种疾病的发生发展中也发挥了重要的作用,包括癌症、神经退行性疾病和传染性疾病等,是治疗这些疾病的潜在靶点,因此有必要开发小分子抑制剂对这一重要靶点进行验证。近年来针对Hsp70小分子抑制剂的研究取得了显著进展,通过不同方式抑制Hsp70功能的小分子化合物都有报道。本文简要介绍了Hsp70的结构域、共伴侣蛋白及相关的疾病,系统总结了其小分子抑制剂的发现过程及作用特点,以期为Hsp70小分子抑制剂的进一步研发提供参考。

基于SHP2的抗结直肠癌治疗策略

结直肠癌(CRC)作为威胁人类生命最常见的恶性肿瘤之一,其严重影响了患者的生活质量。含Src同源2结构域的蛋白酪氨酸磷酸酶2 (SHP2)是一种由PTPN11基因编码的非受体酪氨酸磷酸酶,广泛表达于多种组织和细胞中。近年来,SHP2是癌症领域中备受关注的焦点,已经被证实为结直肠癌的促进因子。目前已有的研究表明,肿瘤微环境中,SHP2在调节免疫细胞功能和炎症性结直肠癌中发挥着重要作用;随着SHP2变构抑制剂的出现,SHP2成为了结直肠癌患者潜在的用药靶点,并且SHP2变构抑制剂的临床试验效果已经展现出了显著的抗结直肠癌治疗的优势。本文针对SHP2在结直肠癌中的角色,对SHP2在结构与功能、抗肿瘤微环境中的作用以及SHP2变构抑制剂在结直肠癌中的治疗策略进行综述。

SHP-1的结构及其在淋巴细胞中的生物学功能

含SH2域的蛋白质酪氨酸磷酸酶1(SHP-1)是蛋白质酪氨酸磷酸酶家族成员。其分子结构中包含2个SH2结构域,它们不仅是SHP-1亚细胞定位的结构基础,同时也可以调节SHP-1的磷酸酶活性。SHP-1具有多种生物学功能,除了可以调节抗原、细胞因子、生长因子和趋化因子受体介导的信号途径,还影响细胞毒性T细胞(CTL)的杀伤活性以及淋巴细胞的黏附属性。该文介绍SHP-1的分子结构及其在淋巴细胞中的主要生物学功能。

吡啶联异噁唑类化合物的设计、合成及抗肿瘤活性

根据已知的激酶变构抑制剂与其靶点激酶的X射线共晶结构,设计了一系列以吡啶联异噁唑为中心结构的潜在激酶变构抑制剂.以2-甲基-5-硝基-3-吡啶甲酸甲酯为原料,通过形成酰胺、磺酰胺和连接嘧啶片段等衍生化手段合成了21个新的吡啶联异噁唑类化合物,其结构经1H NMR,13C NMR和MS确证.采用噻唑蓝(MTT)法测试了所合成化合物的体外抗肿瘤活性,初步测试结果表明该类化合物对肿瘤细胞的增长具有显著的抑制作用.

嘧啶联苯类化合物的设计、合成及抗肿瘤活性

设计合成了一系列以嘧啶联苯为中心结构的潜在激酶变构抑制剂.以2,4-二氯-5-甲基嘧啶为起始原料,通过Suzuki偶联一锅法合成了中心药效团嘧啶联苯,通过X射线单晶衍射分析确认结构,并在此基础上衍生化合成了19个化合物.采用噻唑蓝(MTT)法对所得化合物用人乳腺癌细胞(MCF-7)进行体外抗肿瘤活性初步筛选,并找到2个具有潜在应用价值的化合物8c(IC50=0.224μmol/L)和9c(IC50=0.113μmol/L).

SHP2靶向治疗在抗肿瘤研究中的进展

免疫治疗和靶向治疗是目前抗肿瘤精准治疗的主要方式,但耐药性的出现导致一些肿瘤患者无法从临床治疗中获益。含Src同源2结构域的蛋白酪氨酸磷酸酶2(Src homology 2 domain-containing protein tyrosine phosphatase 2,SHP2)参与细胞内多种级联信号通路。基于底物特异性的SHP2在不同组织类型的背景下,发挥着促癌或者抑癌的重要作用。近几年随着多种新开发的SHP2变构抑制剂的出现,SHP2已成为一些肿瘤的潜在药物靶点。对一些临床前癌症模型的研究表明,SHP2变构抑制剂与其他靶向药和/或免疫检查点阻断剂联合使用是精准治疗耐药癌症的一种很有前景的策略。本文主要综述了近年来SHP2在肿瘤和免疫细胞中的作用机制、在临床前模型中的肿瘤靶向和免疫治疗研究以及SHP2抑制剂在临床试验中的研究进展。

小分子Janus激酶抑制剂研究进展

Janus激酶(JAK)属于非受体酪氨酸激酶,其与信号转导及转录激活因子(STAT)组成的JAK-STAT信号通路可影响细胞的增殖、分化、凋亡和免疫调节。自首个JAK抑制剂获批上市以来,小分子JAK抑制剂成为全球药物研发的热点。第1代JAK抑制剂为非选择性抑制剂,尽管取得了较好的疗效,但普遍因选择性不高在临床上表现出严重毒副作用。第2代JAK抑制剂为选择性抑制剂,能更加精准地调控细胞因子在JAK-STAT通路的信号转导,有效解决了第1代JAK抑制剂存在的安全性问题。对JAK结构、JAK-STAT通路作用机制及已上市和处于Ⅲ期临床试验阶段的JAK抑制剂研究进展进行综述,旨在为该类抑制剂的研发提供参考。

SHP2抑制剂在肿瘤中的应用

SHP2是一种非受体蛋白酪氨酸磷酸酶,能消除酪氨酸磷酸化。在功能上,SHP2是连接多种细胞内致癌信号通路如JAK/STAT、PI3K/AKT、RAS/RAF/MAPK和PD-1/PD-L1等的重要枢纽。SHP2的突变和/或过度表达与遗传性发育性疾病和癌症有关。由于SHP2在许多疾病中的作用,针对SHP2催化位点的抑制剂的开发已经进行了十多年,但没有一个进展到临床。最近变构抑制剂的发现激发了一种通过非催化位点选择性靶向SHP2的新方法。本文综述了SHP2的生理和生物学功能,并对近年来非变构/变构SHP2抑制剂的研究进展进行了讨论。 。