靶向非活性激酶DFG-out变构结合位点的研究进展

目前大多数激酶抑制剂是通过模拟ATP的结构,以识别激酶的活性构象来竞争性结合于ATP结合位点,从而抑制激酶的自磷酸化和下游的信号传导。然而,最近人们对已上市药物甲磺酸伊马替尼、尼罗替尼及对甲苯磺酸索拉非尼的晶体结构研究发现,在非活性激酶中ATP结合位点的相邻位置存在着第二个能与激酶抑制剂结合的位点———DFG-out变构结合位点。该位点的发现为以蛋白激酶为靶标的小分子激酶抑制剂的设计与开发指明了新的方向,成为抗肿瘤研究领域的新热点之一。因此,本文对非活性激酶的DFG-out变构结合位点的发现、非活性激酶与其抑制剂的结合方式及处于临床研究阶段的非活性激酶抑制剂进行了综述。

GPCRs的变构调节剂与药物新靶点

GPCRs受体存在着性质不同的两类结合位点(正位结合位点和变构结合位点),而且也发现许多GPCRs有正、负变构调节剂,变构调节剂的潜在优势不但有GPCRs的亚型选择性,而且可提供多种类型的变构调节剂及低剂量安全治疗药的可能性。因此,GPCRs的变构调节结合位点,将是新药开发的重要靶点。本文将阐述GPCRs变构调节结合位点和变构调节剂对GPCRs调节机制以及变构调节剂在新药开发中的重要性。