蛋白降解靶向嵌合体在急性肾损伤中的研究进展

急性肾损伤(acute kidney injury,AKI)是一组以肾功能急剧下降为特征的肾脏疾病。AKI不仅病死率高,急性期后肾脏适应不良或不完全修复还会导致肾纤维化,最终发展成慢性肾脏病。目前尚无有效措施来限制损伤、促进恢复和提高生存率。蛋白降解靶向嵌合体(proteolysis tar-geting chimeras,PROTACs)利用泛素蛋白酶体系统降解目标蛋白,为AKI药物研发提供了新的策略。本文总结了AKI有前景的治疗靶点及PROTACs技术在AKI中的应用。

基于蛋白降解靶向嵌合体的IRAK4降解剂的设计、合成及生物活性评价

目的 设计并合成具有抗肿瘤活性的白细胞介素-1受体相关激酶4(IRAK4)降解剂。方法 将IRAK4蛋白配体与E3连接酶配体经不同类型和长度的连接链进行连接,合成目标化合物,其结构经MS谱和~1H NMR谱确证。以大B细胞淋巴瘤细胞OCI-LY10为测试细胞株,对所合成的目标化合物进行体外抗肿瘤活性评价以及对IRAK4的降解测试。结果 合成了9个靶向IRAK4的降解剂,活性测试结果显示目标化合物均可抑制大B细胞淋巴瘤细胞OCI-LY10细胞增殖,其中化合物Ⅲ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ对IRAK4有较强的降解活性,半数最大降解浓度(DC_(50))值在1~10 nmol·L^(-1)。结论 利用蛋白降解靶向嵌合体技术,通过对IRAK4的降解,实现对肿瘤细胞的增殖抑制,值得进一步研究。

可控性蛋白降解靶向嵌合体(PROTACs)技术研究进展

蛋白降解靶向嵌合体(PROTACs)是一类新型蛋白降解技术,能同时结合E3连接酶与疾病相关蛋白,利用内源性泛素-蛋白酶体系降解靶蛋白。PROTACs具有较佳的通用性、较强的蛋白降解活性和较好的目的蛋白选择性,成为靶向蛋白降解领域的热点技术,但具有降解不受控的风险。可控PROTACs引入了特定的刺激响应触发元件,在特定的响应条件下可被触发,产生/终止后续的蛋白质降解效应。本文概述了可控PROTACs设计策略,并按照相应机制不同对代表化合物和研究进展进行了介绍,从而为可控PROTACs的研究提供借鉴和思路。

蛋白降解靶向纳米嵌合体在肿瘤治疗中的应用进展

蛋白降解靶向嵌合体(proteolysis-targeting chimeras,PROTACs)技术是一种新兴的治疗手段,通过特异性降解肿瘤相关蛋白,实现了对癌细胞的精准打击,而不影响正常细胞,为癌症治疗提供了新路径。然而,PROTACs分子在实际应用中仍面临诸多挑战,如溶解度低、器官靶向性差,脱靶效应以及代谢不稳定等。蛋白降解靶向纳米嵌合体(nano-proteolysis-targeting chimeras,nano-PROTACs)是纳米技术与PROTAC技术相结合的产物,为克服当前癌症治疗中的种种挑战提供了新的解决思路。我们结合最新的研究进展,总结了用于肿瘤治疗的nano-PROTACs的种类,并概述了不同种类nano-PROTACs的设计策略,包括递送系统、装载方法、释放方式以及联合治疗效果等。进一步加深对这一快速发展的领域的理解,以期为基于PROTAC技术的抗肿瘤药物研发提供有益的思路和参考。

蛋白水解靶向嵌合体在抗病原体药物研发中的研究进展

[背景]靶向蛋白降解技术依赖细胞内天然存在泛素化-蛋白酶系统与溶酶体降解系统两种方式,能够特异性地靶向癌症目标蛋白并对其进行降解,从而达到治疗疾病的目的,并已被证明可用于传统小分子难以靶向的不可成药受体蛋白.蛋白水解靶向嵌合体(PROTAC)作为一种较为成熟的靶向蛋白降解的双功能分子,多用于靶向癌症治疗,也进一步展现出在感染性疾病(抗病毒和抗菌)领域的优势,是利用细胞自身破坏机制降解特定疾病相关蛋白的最有前景方法之一.[进展]本文主要阐述PROTAC的分子组成和作用机制,分别介绍小分子形式和非小分子形式PROTAC的分类及其优势,并总结PROTAC在抗病毒感染(流感病毒、肝炎病毒、新型冠状病毒及人巨细胞病毒)和抗菌感染(结核分枝杆菌)方面的最新研究进展.[展望]考虑到PROTAC本身固有的缺点,可借助纳米颗粒等递送系统作为载体,从而改善其生物相容性和细胞渗透性,进而提高其靶向和治疗效果,旨在为更多PROTAC相关的药物研究提供思路.

蛋白水解靶向嵌合体类药物及其潜在风险分析

目的介绍靶向蛋白质降解(TPD)技术中“蛋白水解靶向嵌合体(PROTACs)”技术的作用机制和设计原理,讨论现有基于PROTACs技术药物的潜在风险及解决方案,以期为新型、高效且安全性较高的PROTACs类药物研发提供参考。方法分析近年来已发表的相关文献信息,归纳PROTACs技术的作用机制、各组成部分的设计原理、已发现的潜在风险及已报道的应对策略。结果对PROTACs类药物的设计,多从靶蛋白结合分子的溶剂暴露区域选择合适的位点与连接链结合,同时该设计应基于高分辨率的晶体结构,并且应避免小分子与靶蛋白的结合亲和力发生变化;在E3连接酶及其配体选择上,多是先从使用较为广泛的CRBN和VHL连接酶配体开始进行逐步筛选;在连接链设计上,多是从柔性PEG类链开始筛选;在潜在风险上,PROTACs类药物存在如过度降解、脱靶毒性、Hook效应、代谢产物毒性、醛氧化酶参与代谢、linker断裂型产物毒性等问题。结论建议将PTOTACs化合物视为整体看待,灵活应用蛋白质组学等技术方法,预防与监测分析该类化合物的代谢产物毒性,为开发活性更好、安全性更高的PROT ACs药物奠定基础。

专利视角下我国蛋白降解靶向嵌合体技术创新态势研究

目的 为我国蛋白降解靶向嵌合体(PROTAC)技术研究提供信息服务支撑,为相关药物研发机构的技术开发和专利布局提供参考。方法 采用专利分析法,以HimmPat专利数据库为检索平台,对截至2022年2月向中国国家知识产权局专利局申请且已公开的PROTAC技术相关专利申请进行检索,对其专利申请趋势、技术生命周期、主要申请人、技术来源国、技术主题及改进路线等专利数据进行分析。结果与结论 本研究共纳入专利133件。PROTAC技术在我国开始进行专利申请的时间较晚,申请人数量从2015年的2家发展到2020年的30家,申请量从2015年的2件增长到2020年的38件,年度专利申请量和申请人数量都处于快速增长时期,但单个申请人年均申请量仍不足2件,表明该领域的研究仍处于技术的发展期早期;Arvinas、海思科、海创药业等申请人的申请数量位居前列。国内申请量虽领先于国外来华申请量,但国内专利申请的平均简单同族申请量及平均简单同族国家量仅为1.5,远低于国外来华申请量,反映出国内申请在“质”的层面仍有提升空间。PROTAC技术最初的改进主要集中在E3连接酶配体和靶点、配体的选择,之后陆续出现新型PROTAC开发、连接子设计、配套方法等新的改进方向,表明专利申请主体在PROTAC技术发展初期便已开始多赛道布局。建议我国PROTAC药物研发可重点从提高PROTAC药物的口服生物利用度、生物安全性,克服潜在耐药性,探索理性设计及评估方法等方面进行考虑。

蛋白降解靶向嵌合体药物(PROTAC)的非临床评价策略分析

蛋白降解靶向嵌合体(PROTAC)将靶向蛋白募集到E3泛素连接酶进行泛素化标记,然后通过泛素-蛋白酶体途径将其降解,从而将过表达和突变的致病蛋白清除。本文基于已有的文献报道,总结PROTAC药物研发进展,针对其存在的相对分子质量较大、生物利用度低、稳定性和血管穿透能力差等问题提出应对策略,并从药理药效、代谢和安全性评价等方面对该类药物的非临床评价研究需要考虑的问题进行分析,为制定PROTAC药物非临床评价研究方案提供参考。

蛋白降解靶向嵌合体在非小细胞肺癌治疗中的研究进展

蛋白降解靶向嵌合体(proteolysis targeting chimeria,PROTAC)通过利用泛素蛋白酶体途径实现对靶蛋白降解,颠覆了传统小分子抑制剂的理念。在非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)常见的突变靶点中,PROTAC技术在临床前研究中已经成功实现了鼠类肉瘤病毒癌基因(kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog,KRAS)、表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)和间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase,ALK)等蛋白的有效降解。PROTAC药物以其事件驱动的独特优势,有望克服小分子抑制剂产生的获得性耐药的问题,并对难成药靶点展现出良好的治疗潜力,有望成为NSCLC治疗的新策略。

基于蛋白降解靶向嵌合体技术的分子胶降解剂的研究进展

包括肿瘤在内的许多疾病都是由特定的致病蛋白积累引起,降解致病蛋白或阻断致病蛋白活性,可抑制肿瘤的发生。但很多致病蛋白缺乏酶活性或缺乏药物作用的结合位点,致使很多小分子药物对肿瘤无能为力。以CR8为代表的分子胶降解剂是一类能够捕获这些“不可成药”蛋白并将其迅速降解清除的蛋白降解靶向嵌合体(PROTAC)。基于PROTAC技术诱导靶蛋白降解的策略,成为新药开发的研究热点。本文概述了PROTAC分子的结构特点及其在蛋白降解过程的作用,并根据作用靶点的不同,对基于PROTAC技术的分子胶降解剂的研究进展进行了综述,期望为新型分子胶降解剂的研究提供参考。

蛋白降解靶向嵌合体技术在血液肿瘤中的应用

蛋白降解靶向嵌合体(PROTAC)是一种利用细胞内泛素蛋白酶体系统选择性降解靶蛋白的“异双功能”小分子药物。因其独特的作用机制、靶向“不可成药”和突变肿瘤蛋白、组织特异性等优势在肿瘤药物开发中发挥出巨大的潜力。一系列靶向在血液系统恶性肿瘤发生发展中起关键作用的蛋白的PROTAC已经相继被开发,特别是针对BCL-XL、IRAK4、STAT3和BTK等靶点的PROTAC已进入临床试验阶段。本文将对靶向血液系统肿瘤常见靶点的PROTAC在临床前或者临床试验中取得的研究成果进行综述。

靶向蛋白降解技术的开发之路

靶向蛋白降解是当前热门的化学敲除工具和新药研发策略。与传统小分子抑制剂相比,靶向蛋白降解技术利用机体固有的蛋白清除机制(如泛素-蛋白酶体系统或溶酶体途径)特异性降解致病目标蛋白,在降低药物毒性和不良反应、克服耐药及靶向“难成药”靶点等方面具有突出优势。本文结合笔者团队的相关研究,聚焦多种新兴的靶向蛋白降解技术,如蛋白水解靶向嵌合体、分子胶、溶酶体靶向嵌合体、自噬体绑定化合物、自噬靶向嵌合体等,分析靶向蛋白降解技术的应用前景和未来发展趋势。

PROTAC蛋白靶向嵌合体在抗肿瘤药物开发中研究进展

蛋白降解靶向嵌合体(PROTAC)是能够通过泛素-蛋白酶体系对靶标蛋白直接起到降解作用的小分子化合物,其在小分子抑制药开发遭遇瓶颈时为药物开发提供了一种新的思路。PROTAC技术在抗肿瘤药物开发上的应用比较成熟,已经开发出多个用于降解肿瘤相关靶点的PROTAC分子。本文主要对这项技术在抗肿瘤药物开发中的进展及PROTAC分子修饰进行总结,为之后的PROTAC分子开发提供参考。

基于Nanoluc技术和荧光分析技术建立蛋白质水解靶向嵌合体筛选方法及评价

目的为了从一系列旨在降解靶蛋白的化合物中筛选出高效的蛋白质水解靶向嵌合体(PROTAC),本文建立了一个稳定的高通量PROTAC筛选方法。方法Nanoluc荧光素酶有LgBiT和HiBiT两个亚基组成,通过将HiBiT标签与mCherry(红色荧光蛋白)、目的蛋白、Halo标签融合表达,LgBiT与GFP(绿色荧光蛋白)融合表达,利用GFP与mCherry的共定位情况可直观评价Nanoluc荧光素酶的组装情况,而通过监测Nanoluc的活性可以指示目的蛋白的含量。利用慢病毒包装系统构建稳定过表达GFP-LgBiT和HiBiT-mCherry-Target-Halo的细胞系,使用可募集Halo标签融合蛋白被Cul2-Rbx1-Elo BCVHL复合体降解的Halo PROTAC3诱导HiBiT-mCherry-Target-Halo降解,进一步利用蛋白质免疫印迹(Westernblot)、Nanoluc荧光素酶活性分析系统和流式细胞术分别评价Halo PROTAC3诱导底物降解的效率。结果Halo PROTAC3高效降解HiBiT-mCherry-Target-Halo,并呈现浓度和时间依赖性。结论本文建立了一种联合Nanoluc技术和荧光分析的PROTAC筛选策略,用Halo PROTAC3作为阳性对照,可以快速评价PROTAC分子使底物蛋白被降解的效率,实现对PROTAC的“优化选择”或者“优中选优”,为最终PROTAC的开发应用提供保障。

新型BTK PROTAC降解剂的设计合成及活性评价

目的设计合成系列以伊布替尼类似物为布鲁顿酪氨酸激酶(bruton′s tyrosine kinase,BTK)激酶配体的蛋白降解靶向嵌合体(proteolysis targeting chimeras,PROTAC)降解剂,并初步评价其体外活性。方法以3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺为起始原料,通过取代、还原胺化、脱保护和水解等反应合成一系列新型PROTAC;通过MTS法和蛋白免疫印迹法(Western-blot)分别测定目标化合物对OCI-LY10细胞的增殖抑制能力和BTK降解活性;通过分子对接考察分子配体与BTK蛋白的结合模式。结果共合成了14个BTK PROTAC降解剂,大部分化合物都具有一定的体外活性,其中化合物15a表现出了较好的细胞增殖抑制活性(IC_(50)=7.15 nmol·L^(-1))和BTK降解活性(DC_(50)<10 nmol·L^(-1))。结论合成了结构新颖、活性较好的BTK PROTAC降解剂,对其构效关系进行了初步探索,可为BTK PROTAC降解剂的进一步研究提供参考。

靶向PD-L1相关抑制剂以及降解剂的研究进展

肿瘤免疫疗法正在彻底改变癌症的治疗方式,其提高了多种癌症患者的总生存期和无进展生存期。免疫检查点抑制剂通过阻断程序性死亡受体1(PD-1)和程序性死亡受体配体1(PD-L1)的相互结合,重新激活细胞毒性T细胞(CTL)的抗癌活性,发挥免疫抗肿瘤作用。然而,PD-1/PD-L1单抗临床有效率为10%~30%,同时会产生严重的治疗相关不良反应,如免疫性心肌炎。小分子化合物在药动学方面具有诸多优势,如口服生物利用度好、对相关组织和肿瘤细胞渗透率高、半衰期合理等。目前,小分子肿瘤免疫药物的研发已成为癌症免疫治疗领域的热门方向。本文将总结近5年肿瘤免疫治疗小分子调节剂的最新进展,包括PD-L1小分子抑制剂、基于蛋白水解靶向嵌合体和溶酶体靶向嵌合体技术的PD-L1降解剂,并讨论PD-L1小分子调节剂的未来发展方向,为肿瘤免疫治疗提供新的理论参考。

靶向蛋白质降解技术研究进展

靶向蛋白质降解技术是近年发展起来的一项具有颠覆作用的生物技术,其核心原理是通过蛋白质或小分子物质的介入,诱导细胞内固有的蛋白质降解系统直接在翻译后蛋白质水平特异性敲低目标蛋白。与传统的干扰特定蛋白表达技术相比,靶向蛋白质降解技术具有特异性识别靶蛋白、直接在翻译后蛋白质水平调控、快速降解、不产生中间效应等特殊优点,在生物医学领域显示出广阔的应用前景。主要综述了细胞内固有的蛋白质降解途径、靶向蛋白质降解技术的发展与应用、靶向蛋白质降解技术面临的机遇与挑战等。随着研究的深入,靶向蛋白质降解技术会获得进一步优化与发展,在生物医学与临床应用研究中发挥重要作用。

蛋白降解靶向嵌合体药物的研究进展

蛋白降解靶向嵌合体(PROTACs)是当前抗肿瘤药物研究的热点之一,具有抗肿瘤作用高效且持久、选择性好、毒性低的特点。文章总结了靶向雌激素受体、雄激素受体、BCR-ABL、组蛋白去乙酰化酶4以及甲基转移酶样3等PROTACs新药的研究进展。

生物信息学及分子模拟在蛋白质降解靶向嵌合体(PROTAC)中的研究

蛋白质降解靶向嵌合体(proteolysis targeting chimera,PROTAC)是一种利用泛素−蛋白酶体系统(ubiquitin proteasome system,UPS)对靶标蛋白进行降解的药物开发技术。与传统小分子药物通过“占位驱动”作用模式调控蛋白质活性的方式不同,PROTAC通过形成稳定的靶蛋白-PROTAC-E3泛素连接酶三元复合物,并利用泛素−蛋白酶体系统降解靶标蛋白而发挥作用。然而,目前只有少数E3泛素连接酶被用到PROTAC分子设计中,PROTAC可靶向的靶标蛋白空间也有待进一步拓展;另一方面,靶蛋白-PROTAC-E3泛素连接酶的三元复合物晶体结构解析难度较大,计算模拟方法为构建三元复合物模型提供了有效的工具。基于此,本文介绍了生物信息学在拓展E3泛素连接酶及扩大靶标蛋白空间方面的研究进展,总结了计算模拟在PROTAC三元复合物结构模拟中的方法研究,并探讨了PROTAC技术的发展趋势。

蛋白降解靶向嵌合体在消化道肿瘤中的应用进展

蛋白降解靶向嵌合体(PROTAC)是一种有效的靶向蛋白降解(TPD)策略。作为一种异源双功能分子,PROTAC由目标蛋白(POI)共轭物、连接器和E3连接酶配体组成,能够通过劫持细胞的泛素—蛋白酶体系统(UPS)来诱导蛋白质的泛素化蛋白酶体降解,从而从细胞中移除特定的致癌蛋白。目前,已有越来越多的靶向消化道肿瘤的PROTAC成功研发,其中许多POI已被证实为有效的临床药物靶点。本文将详细阐述PROTAC的工作机制、研究进展以及其在消化道肿瘤研究中的应用,并将探讨PROTAC在癌症治疗中的优势、潜在挑战以及其在未来抗肿瘤治疗中的前景。