注射用原位凝胶的分类与基质材料

注射用原位凝胶作为一种较新的剂型,具有能够长效释放、病灶局部给药、防止药物滥用和误用等优势,具有广阔的应用前景。注射用原位凝胶在注射前具有较低黏度,易通过注射器,并在注射后由于体内环境因素影响在注射部位形成药物贮库。本文综述了注射用原位凝胶的4种主要类型,并对其基质材料方面的进展进行了总结,旨在为此类制剂的设计和优化提供参考。

格拉司琼原位凝胶注射剂的体内释药研究

目的研制格拉司琼原位凝胶注射剂并考察其体内释药行为。方法以PLGARG503H(乳酸-羟基乙酸共聚物)为辅料,NMP(N-甲基吡咯烷酮)为有机溶剂制备原位凝胶,皮下注射给药,并采用局部残留量法间接测定其在大鼠体内的累积释放率。结果格拉司琼原位凝胶注射剂1.5h后有突释效应,释放率达17.1%,7d后累积释放率为97.27%,基本释放完全。结论格拉司琼原位凝胶注射剂有显著的缓释效果,可进一步研究开发。

重楼皂苷凝胶剂制备工艺研究

通过体外透皮实验和处方优化等手段制备一种以重楼为主要成分的凝胶剂,对其载药量、质量控制、透皮吸收等进行全面考察。以卡波姆-940、丙二醇、PEG-400、薄荷脑、樟脑为辅料,采用冷溶法制备凝胶剂;通过载药量考察及质量考察对其配比进行优化。结果表明,最优处方配比为卡波姆-940∶丙二醇:PEG-400∶薄荷脑∶樟脑=1∶2∶4∶1.44∶2.34(质量比),按此配比所得凝胶剂质地均匀,黏稠度高,通过该工艺制备的重楼皂苷凝胶剂具有良好的成形性、可涂抹性,相对药理作用明显,胶粒分散均匀。

盐酸左布比卡因原位凝胶注射剂的制备及其在动物体内的药代动力学和药效学

采用磷脂为基质的新型原位凝胶作为盐酸左布比卡因缓释注射剂的载体。通过筛选磷脂类型、磷脂/乙醇比例、水分比例确定稳定载药的处方。制备的处方进行了初步表征,符合原位凝胶的特点。进行了比格犬药代动力学考察,上述处方的tmax滞后,t1/2延长,缓释特征明显。在豚鼠中进行了药效学评价,上述处方局部麻醉效果显著,相对于市售注射液,可维持长达48~72 h的局麻效果。该新型原位凝胶具备良好的开发潜力。

鼓室注射地塞米松原位凝胶的体内分布及药动学研究

目的研究鼓室注射(intratympanicinjection,IT)地塞米松磷酸钠(DSP)温度敏感原位凝胶的体内分布特征,探讨载药凝胶经圆窗膜吸收的规律,为其临床应用提供理论依据。方法制备DSP温度敏感原位凝胶。建立在外淋巴(perilymph,PL)、脑脊液(cerebrospinalfluid,CSF)和血中DSP及地塞米松(Dex)的HPLC测定方法。经鼓室注射DSP凝胶,并与溶液剂相比较,测定药物的体内分布和在PL中的药代动力学参数。结果鼓室注射DSP原位凝胶,Dex在内耳组织的局部生物利用度显著提高,AUC是静脉注射溶液的593.7倍;药物作用时间明显延长,同鼓室注射溶液相比,t1/2高28.6倍,MRT增加了近5倍。而且,当采用鼓室注射时,药物在体内其他部位分布甚少,在血和CSF中的浓度均远远低于PL。结论经鼓室给药的DSP原位凝胶对耳蜗具有明显的定位释药作用和缓释效果。

草乌甲素原位凝胶注射剂的制备

目的制备以PLGA-PEG-PLGA嵌段共聚物为基质材料的草乌甲素温度敏感型原位凝胶注射剂。方法采用薄膜分散法制备草乌甲素原位凝胶,并建立了原位凝胶的质量评价方法。通过单因素考察试验,以相变温度和体外释放度为指标筛选原位凝胶注射剂的处方,考察了共聚物浓度、药物含量、释放介质,及附加剂的加入等因素对药物释放度的影响。结果确定原位凝胶的较优处方为w:20%(共聚物)、0.1%(药物)。释放度试验结果表明,原位凝胶的释药行为符合药物扩散和骨架溶蚀协同作用的机制。结论温度敏感型草乌甲素原位凝胶注射剂具有良好的体外释放性能、温度敏感黏附性能,并且该制剂稳定。

治疗奶牛乳房炎中药凝胶剂载药量及体外释药性研究

检测防治奶牛乳房炎中药凝胶剂的载药量及体外释药性。采用紫外分光光度法测定制剂载药量;采用转篮法进行处方的体外释药试验,用紫外分光光度法测定累积渗透量。紫外分光光度法测定中药复方凝胶剂载药量为21.52%,RSD为0.9%,中药复方凝胶剂累积释放曲线方程为y=2.923 9 Ln(x)+3.258,r2=0.993。采用紫外分光光度法测定中药凝胶剂载药量和体外释药性,专属性强、结果准确,该方法可行。

乙酰氨基阿维菌素原位凝胶注射剂中乙酰氨基阿维菌素含量的HPLC测定

建立了乙酰氨基阿维菌素(eprinomectin,EPR)原位凝胶注射剂中乙酰氨基阿维菌素含量测定的高效液相色谱法(high performance liquid chromatography,HPLC)。样品经色谱甲醇溶解后,利用ZORBAX Eclipse Plus C18色谱柱分离,流动相为乙腈∶水∶甲酸(60mL∶40mL∶0.04mL),流速为0.4mL/min,紫外检测波长为245nm,柱温为35℃。EPR在1.562 5μg～200μg范围内与峰面积呈良好的线性关系(r=0.999 8),平均回收率为99.61%,RSD为0.47%(n=6)。试验结果表明,所建立的HPLC法快速简便、准确可靠,可用于EPR原位凝胶注射剂中EPR含量的测定。

乙酰氨基阿维菌素原位凝胶注射剂体外释放度测定方法研究

研究乙酰氨基阿维菌素(Eprinomectin,EPR)原位凝胶注射剂体外释放度的测定方法,采用高效液相色谱法(High performance liquid chromatography,HPLC)测定EPR原位凝胶注射剂的体外释放度。结果表明,采用HPLC测定EPR原位凝胶注射剂体外释放度方法是可行的,体外释放曲线表明EPR原位凝胶注射剂有缓释的特点。以pH 7.4的PBS缓冲溶液作为释放介质的HPLC适用于EPR原位凝胶注射剂体外释放度的测定。

乙酰氨基阿维菌素原位凝胶注射剂对小鼠的急性毒性研究

为了对乙酰氨基阿维菌素原位凝胶注射剂的安全性进行评价,采用简化寇氏法进行了小鼠的急性毒性研究。首先通过预试验的最小致死剂量(LD_(100))和最大耐受剂量(LD_0)确定给药剂量及试验分组。皮下注射给药,观察7 d,记录死亡数,计算LD_(50)及95%的置信区间。结果表明,乙酰氨基阿维菌素原位凝胶注射剂对小鼠的急性毒性LD_(50)为5.903 g/kg,95%置信区间为5.105 3~6.415 0 g/kg。按照化学药物剂量分级,乙酰氨基阿维菌素原位凝胶注射剂可认定为实际无毒物质,说明该药临床皮下注射使用安全。

氢溴酸高乌甲素鼻用原位凝胶剂的制备及其处方评价

目的:制备氢溴酸高乌甲素(LH)鼻用原位凝胶剂,并进行处方考察以提高其鼻腔给药的镇痛效果。方法:采用在体蟾蜍上腭纤毛法考察不同LH处方对鼻黏膜纤毛的毒性、大鼠在体鼻腔循环实验考察处方中3种吸收促进剂(β-环糊精、吐温-80和冰片)对LH的鼻黏膜吸收的促进作用以及小鼠扭体法实验考察不同LH处方的镇痛药效,从而确定LH鼻用原位凝胶剂的最佳处方工艺。结果:处方中LH和所选用的辅料对鼻黏膜纤毛均无显著毒性;3种吸收促进剂对LH的鼻黏膜吸收速率常数无显著影响(P>0.05);在所有受试处方中,结冷胶和β-环糊精联用处方制剂的镇痛效果最佳,其药效与腹腔注射相同剂量的LH注射液无显著差异(P>0.05)。结论:结冷胶和β-环糊精联用是制备LH鼻用原位凝胶剂的最佳处方组合。

新型双亲性载药温敏凝胶IPF/PECT的实验研究

目的:制备负载布洛芬(IPF)的新型温敏凝胶IPF/PECT,并探讨其在牙周局部缓释用药的可行性。方法:采用纳米沉淀技术制备IPF/PECT纳米粒(IPF/PECT NPs),将其冻干并用双蒸水溶解成凝胶制剂后,分别用TEM观察其纳米粒形貌;MTT法检测其生物相容性;ELISA法测定其体外细胞抗炎效果;于37℃下观察其液-胶转变情况及药物缓释特性。结果:IPF/PECT纳米粒径均匀,无明显聚合现象;用含不同浓度(0、200、400、800、1 200、1 600、2 000μg/m L)IPF/PECT的培养基培养牙龈成纤维细胞(HGFs)48 h后,各组间平均OD值两两相比差异均无统计学意义(P﹥0.05);在0.1μg/m L LPS刺激下同时加入60μg/m L的IPF或IPF/PECT,并与HGFs共同培养10、24、48、72 h后,各时间点的前列腺素E2(PGE2)浓度均为IPF/PECT组明显低于IPF组(P<0.05);IPF/PECT体外释放IPF可持续32 d以上,药物累积释放量达85%。结论:本实验所制备的新型双亲性载药温敏凝胶IPF/PECT具有良好的生物安全性和缓慢释药功能,其抗炎效果明显优于IPF水溶液。

眼用凝胶剂研究进展

凝胶剂因其优良的成型性、黏弹性、载药量、生物相容性好和眼部滞留时间长的优点,已广泛应用于眼部给药系统。根据国内外眼用凝胶剂的研究现状,本文简要综述了眼用凝胶剂的性质、分类、常用的聚合物及应用情况等。

注射型原位成型药物传递系统的研究现状

注射型原位成型药物传递系统在近年来得到了广泛关注。注射型原位凝胶植入局部位置并使多聚物以半固体形式贮存药物，这种形式相比其它传统的给药方式具有很多优点。本文重点介绍了原位系统中原位沉淀凝胶的贮药机制，特性及其优缺点。

原位可注射壳聚糖基温敏水凝胶的制备及其在预防ESD术后食管狭窄中分阶段释药应用研究

目的:构建一种可以分阶段释放药物的原位可注射水凝胶,通过直接注射在ESD(Endoscopic Submucosal Dissection,内镜黏膜下剥离术)术后伤口处,形成水凝胶敷料,起到保护伤口的作用。同时凝胶中的两种药物通过分阶段释放的方式,更好地促进伤口的无瘢痕愈合,为ESD术后食管狭窄的预防提供一种新的参考方案。方法:在壳聚糖/β-甘油磷酸钠(CS/β-GP)温敏水凝胶的体系中加入聚多巴胺(PDA),制备壳聚糖/β-甘油磷酸钠/聚多巴胺(CS/β-GP/PDA)水凝胶。通过在载药水凝胶中加入聚乙二醇-聚乳酸-羟基乙酸(PEG-PLGA)纳米载药微粒制备CS/β-GP/PDA/NPs双载药水凝胶,通过两种载药体系的复合,实现药物的分阶段释放。通过流变学实验测定CS/β-GP、CS/β-GP/PDA、CS/β-GP/PDA/NPs凝胶体系的相转变温度以及凝胶强度。通过高效液相色谱法检测CS/β-GP/PDA/NPs水凝胶中两种药物的释放动力学特征。通过CCK-8细胞增殖实验评价CS/β-GP/PDA、CS/β-GP/PDA/NPs温敏水凝胶的生物相容性。在体外猪食管中,模拟ESD术后创口,通过内镜辅助将水凝胶母液注射在伤口处,并通过内镜观察水凝胶的凝胶状态。结果:得到了粘附性显著增强的壳聚糖/β-甘油磷酸钠/聚多巴胺(CS/β-GP/PDA)凝胶体系。流变学实验证明聚多巴胺(PDA)的加入可以显著降低水凝胶的凝胶温度,缩短原位成胶时间。CCK-8实验显示CS/β-GP/PDA、CS/β-GP/PDA/NPs凝胶体系无潜在的细胞毒性。在体外猪食管模拟实验中,将其凝胶母液注射在伤口处后,可原位形成凝胶,且凝胶贴合伤口,具有较强的粘附性。通过体外释药速率测定,验证了CS/β-GP/PDA/NPs水凝胶中所载两种药物释放速率存在明显差异,可实现药物的分阶段释放。结论:设计的CS/β-GP/PDA/NPs凝胶体系适用于ESD术后的伤口修复,并能够实现分阶段释药,对于预防ESD术后食管狭窄具有潜在的应用价值。

注射用缓控释给药系统的研究进展

注射用缓控释给药系统因可延长药物的作用时间、减少注射次数、改善患者的顺应性而成为当前药剂研究的一大热点。现根据给药途径的不同,介绍了近年来注射用缓控释给药系统在静脉、肌内、皮下、鞘内及靶部位给药方面的研究状况,涉及微球、脂质体、纳米粒及原位凝胶等剂型,评价了该类制剂开发中存在的问题和潜在的医疗风险。

可注射更昔洛韦温敏型原位凝胶剂的研究

构建温敏型三嵌段共聚物，研究其理化性质以及用其制备的可注射更昔洛韦温敏型原位凝胶剂的制剂特性。以聚乙二醇（PEG）作为亲水嵌段．丙交酯（LA）和β-丁内酯（β-BL）的无规共聚物PBLA作为疏水嵌段．采用开环聚合法合成温敏型三嵌段共聚物PBLA-PEG-PBLA，并对其理化性质进行表征，考察其溶液的胶凝温度／临界凝胶浓度、流变学性质、通针性和溶蚀行为以及以更昔洛韦作为模型药物、用其制得的可注射载药温敏型原位凝胶剂的体外释放特性。合成的PBLA-PEG-PBLA嵌段共聚物重均分子质量在6000左右，多分散系数为1．5左右；其溶液临界凝胶浓度（g·mL^-1）为5％-10％，质量浓度（g·mL^-1）在10％～25％时胶凝温度为31～35℃，接近并略低于体温：其凝胶在低温下储能模量与黏度较小，当温度接近相转变温度后两者迅速增大：其载药凝胶剂累计释放量经拟合显示遵循一级动力学方程，并呈扩散释药机制。较低质量浓度[10％15％（g·mL^-1）的PBLA—PEG—PBLA更符合玻璃体注射要求，更适用于制备可注射载药温敏型原位凝胶剂。

可注射硫酸延胡索总碱温度敏感型原位凝胶的制备及其体外释药评析

目的:研究可注射硫酸延胡索总碱原位凝胶的制备方法及其体外释药特性。方法:以泊洛沙姆407为载体材料制备注射用硫酸延胡索总碱温敏型原位凝胶制剂;采用高效液相色谱法测定释放介质中药物含量,考察凝胶体外释放特性;并对制剂进行评价。结果:原位凝胶最佳配方为:16%泊洛沙姆407、11%泊洛沙姆188、0.2%壳聚糖、0.5%硫酸延胡索总碱,该原位凝胶在室温下为流体,在体温下发生相转变形成凝胶;药物在48 h释放了88.4%,无突释现象,释药规律符合H iguchi方程;凝胶属Ostwald流体。结论:可注射硫酸延胡索总碱原位凝胶制备工艺简便,有良好的缓释作用,为研究中药植入型给药系统提供了依据。

皮下注射甲氨蝶呤原位凝胶的兔体内药动学

采用无膜溶出法考察甲氨蝶呤温敏性原位凝胶的体外释药。结果表明,该凝胶在磷酸盐缓冲液中呈双相释放,4和24 h累积释放率分别为20%和50%。采用LC/LC-UV法测定血药浓度,比较兔皮下注射给予甲氨蝶呤注射液及本品的药动学行为。结果表明,与注射液组相比,凝胶组的cmax显著降低,AUC0→t和MRT0→t则显著增加(P<0.01),最低有效浓度(0.02μmol/L)的维持时间延长至116 h,相对生物利用度为341%。