可溶性鸟苷酸环化酶激动剂在心血管病中的研究进展

一氧化氮-鸟苷酸环化酶-环磷酸鸟苷通路参与机体多种生理和组织作用,被认为和心血管疾病关联密切。可溶性鸟苷酸环化酶激动剂因具有良好的药动学、较高的安全性,被不断地研究并应用于临床。现将可溶性鸟苷酸环化酶激动剂的作用机制、药理、临床应用研究进展及药物安全性进行简述,以期为临床用药提供指导。

可溶性鸟苷酸环化酶激动剂的安全性探究

维利西呱是新型的口服可溶性鸟苷酸环化酶激动剂,通过重建一氧化氮-可溶性鸟苷酸环化酶-环磷酸鸟苷(NO-sGC-cGMP)信号通路,改善心肌和血管功能,为心力衰竭的治疗提供新思路。该文介绍目前开展的维利西呱临床试验,旨在对其应用安全性提供相关证据支持。

可溶性鸟苷酸环化酶在心力衰竭治疗中的机制及临床应用进展

心力衰竭已成为严重威胁人类健康的难治性疾病。在心力衰竭发生过程中,氧化应激可引发一氧化氮(NO)-可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)-环鸟苷酸(cGMP)通路受损,导致血管功能失调、心室纤维化、肥大等心脏不良反应发生,进而导致心脏功能障碍。因此,NO-sGC-cGMP通路可作为心力衰竭的重要治疗靶点。刺激sGC可通过直接或间接提高cGMP水平保护心脏功能。维利西呱是sGC刺激剂,可促进cGMP产生,改善心肌和血管功能,达到治疗心力衰竭的目的。深入研究sGC在心力衰竭治疗中的机制,可以为疾病的治疗提供新思路。

鸟苷酸环化酶激活剂维利西呱在心力衰竭治疗中的研究进展

随着对心力衰竭(心衰)发病机制及治疗方法的研究不断深入,近年来许多新型药物取代以往“强心、利尿、扩血管”的心衰传统治疗理念,采用神经内分泌调控为理论基础的治疗药物。维利西呱是一种新型的可溶性鸟苷酸环化酶激活剂,它也可以通过一氧化氮(NO)-可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)-环磷鸟嘌呤核苷(cGMP)通路,最终产生增加心肌细胞内cGMP浓度的效应,从而发挥治疗慢性心衰的功效,同时维利西呱对于心衰合并症例如慢性肾功能不全(CKD)的治疗也有所帮助。目前维利西呱正逐渐成为治疗心衰的热点药物。本文对于维利西呱的相关研究进展及其作用机制和临床应用展望进行综述。

可溶性鸟苷酸环化酶激动剂在心血管方面的研究进展

心血管疾病成为全球首要疾病负担,是目前最为严重的公共卫生问题。可溶性鸟苷酸环化酶激动剂在一氧化氮-可溶性鸟苷酸环化酶-环磷酸鸟苷信号通路调节心血管系统方面起着重要作用。越来越多的研究显示,可溶性鸟苷酸环化酶激动剂在心肌细胞肥厚、心肌重构及心肌缺血再灌注损伤等方面具有保护作用,其潜在的作用机制还有待深入探索。可溶性鸟苷酸环化酶激动剂可减少心血管死亡事件和心衰再住院风险。本文主要针对可溶性鸟苷酸环化酶激动剂在高血压、肺动脉高压及心力衰竭等心血管疾病方面的保护机制进行探讨,以期加深对可溶性鸟苷酸环化酶激动剂的认识。

口服可溶性鸟苷酸环化酶激动剂对射血分数保留性心力衰竭疗效及安全性的Meta分析

目的射血分数保留性心力衰竭(heart failure with preserved ejection fraction,HFpEF)患者在我国心衰患者中较为普遍,目前的临床指南尚无明确的药物推荐,有必要对新型口服鸟苷酸环化酶(soluble guanylate cyclase,sGC)激动剂的疗效和安全性进行研究。本研究旨在探讨sGC激动剂治疗HFpEF患者的疗效和安全性。方法检索PubMed、Embase和The Cochrane Library数据库中截至2022年10月已发表的比较sGC激动剂与安慰剂用于HFpEF患者的随机对照试验。结果研究共纳入1756名HFpEF患者。与安慰剂相比,sGC激动剂改善了EuroQol 5维自我报告问卷(EuroQol Group 5-Dmensional Self-report Questionnaire,EQ-5D)指数评分[MD=0.07,95%CI(0.06,0.08),P<0.001]、堪萨斯城心肌病问卷物理限制评分[MD=9.99,95%CI(8.86,11.12),P<0.001]和6分钟步行距离测试评分[MD=7.11,95%CI(5.48,8.74),P<0.001]。未观察到对全因死亡率[RR=1.29,95%CI(0.67,2.50),P=0.45]和主要不良心血管事件风险[RR=1.16,95%CI(0.80,1.67),P=0.43]的影响。此外,sGC激动剂对E/e′[MD=-0.94,95%CI(-2.12,0.24),P=0.12]、E/A[MD=-0.07,95%CI(-0.14,0.28),P=0.52]、左心房容积[MD=-0.35,95%CI(-1.75,2.45,P=0.75)]、左室收缩末期容积[SMD=-3.57,95%CI(-22.36,29.5),P=0.79]和N-端B型利钠肽前体[SMD=-0.97,95%CI(-2.04,0.10),P=0.08]均无明显改善作用。结论sGC激动剂可显著改善运动耐量和生活质量,但对全因死亡率没有确定的有益影响,且对超声心动图的舒张功能参数也没有积极影响。

新型可溶性鸟苷酸环化酶激动剂sGC003对内皮素诱导的心肌细胞肥大的作用

目的研究可溶性鸟苷酸环化酶（s GC）激动剂s GC003对内皮素1（ET-1）诱导的心肌细胞肥大的作用。方法通过复合酶消化法及差速贴壁法培养SD乳大鼠原代心肌细胞,以ET-1 10 nmol·L-1刺激其发生肥大,同时给予s GC003 0.01,0.1和1.0μmol·L-1,48 h后在倒置显微镜下观察心肌细胞形态,图像分析软件（Image-Pro Plus6.0）对心肌细胞表面积进行测量分析,BCA法检测心肌细胞总蛋白质含量,实时定量PCR法检测心房利钠肽基因（ANP）m RNA表达。结果与正常对照组相比,ET-1 10 nmol·L-1刺激心肌细胞48 h,可使心肌细胞表面积增加80%（P〈0.01）,总蛋白质含量增加120%（P〈0.01）,ANP m RNA水平升高140%（P〈0.01）。给予s GC003 0.01～1.0μmol·L-1能对抗ET-1引起的心肌细胞表面积增大（P〈0.01）和总蛋白质含量升高（P〈0.05）,对于ET-1诱导的ANP m RNA表达增加也有一定抑制作用（P〈0.05）。结论s GC003可改善ET-1诱导的心肌细胞肥大,对心肌细胞具有保护作用。

用选择性可溶性鸟苷酸环化酶抑制剂研究大鼠小脑内NO-cGMP神经通路

应用清醒大鼠脑微透析技术以选择性可溶性鸟苷酸环化酶抑制剂 1 H- [1 ,2 ,4]口恶二唑 [4,3- a]喹喔啉 - 1 -酮 ( ODQ)为工具药研究大鼠小脑 NO-c GMP神经通路 .小脑内局部灌流 ODQ( 5,1 0 ,50 ,1 0 0 μmol· L-1,5μL·min-1)可剂量依赖性降低细胞外基础 c GMP水平 ,最大可使细胞外基础 c GMP水平降低 80 % .ODQ1 0 0 μmol· L-1可完全对抗N -甲基 - D-天冬氨酸 ( NMDA,2 0 0μmol· L-1)或α-氨基羟甲基异口恶唑丙酸 ( AMPA,1 0 0μmol· L-1)引起的细胞外 c GMP水平增加 ,ODQ也可抑制 NO供体 S-亚硝基 - N-乙酰青霉胺 ( SNAP,1 .5mmol·L-1)引起的细胞外 c GMP水平增加 .说明在基础条件下小脑内 c GMP80 %来源于可溶性鸟苷酸环化酶激活 .进一步证明了 NO通过激活可溶性鸟苷酸环化酶使 c GMP增加 .

低O_2高CO_2对大鼠肺中小动脉可溶性鸟苷酸环化酶基因及其蛋白表达的影响

目的 :探讨慢性低O2 高CO2 时大鼠肺动脉可溶性鸟苷酸环化酶 (sGC)基因及其蛋白表达的变化。方法 :复制大鼠低O2 高CO2 肺动脉高压模型 ,免疫组织化学技术观察低O2 高CO2 肺动脉高压 1、2、4周组及对照组肺中小动脉sGCα1、β1亚基蛋白的表达 ,原位杂交技术观察肺中小动脉sGCα1亚基mRNA的表达。结果 :低O2 高CO2 1、2、4周组肺中小动脉sGCα1、β1亚基蛋白及α1亚基mRNA表达弱于对照组 (均P <0 .0 1)。结论 :低O2 高CO2 抑制肺中小动脉sGCmRNA及其蛋白的表达 。

可溶性鸟苷酸环化酶及其调节

可溶性鸟苷酸环化酶 (sGC)是迄今所知的一氧化氮 (NO)的唯一受体 ,它启动NO信号转导通路 ,是NO cGMP通路中的关键酶 。

羊驼皮肤中可溶性鸟苷酸环化酶的表达差异

采用免疫组织化学、实时荧光定量PCR和Western blotting对可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)在棕色和白色羊驼皮肤中的表达差异进行了研究,以探讨sGC在羊驼皮肤中的作用。实时荧光定量PCR结果显示,sGC在棕色羊驼皮肤中的相对表达量较低,是其在白色羊驼皮肤中的表达量的0.16倍,且差异极显著(P<0.01);Western blot-ting结果显示,在羊驼皮肤总蛋白中含有与兔多克隆抗体发生免疫阳性反应的条带,在棕色皮肤中的反应阳性弱于白色皮肤,且差异极显著(P<0.01);免疫组织化学结果表明,sGC免疫阳性主要分布在白色羊驼皮肤毛囊的毛球上方细胞及细胞间质,而在棕色羊驼皮肤毛囊中,sGC免疫阳性主要分布在毛球底部和外根鞘细胞及细胞间质。结果提示sGC参与羊驼毛色形成。

二花脸猪卵巢卵泡发育过程中可溶性鸟苷酸环化酶和一氧化氮合酶活性变化及其定位

为研究在胎猪卵巢发育过程中,NO/s GC/c GMP信号通路对猪卵泡发育的影响,选取70日龄、90日龄胎猪和1日龄仔猪以及120日龄母猪为试验动物,取其卵巢,对其进行免疫组织化学分析,研究一氧化氮合酶[e NOS(endothelial nitric oxide synthase)、i NOS(inducible nitric oxide synthesis)、n NOS(neuronal nitric oxide synthase)]以及可溶性鸟苷酸环化酶(s GCα1、s GCβ1)在卵巢中的表达,并使用化学比色法进行酶活性测定。结果表明,3种NOS在卵巢不同细胞中均有表达,特别是随着卵泡的发育,在膜细胞和颗粒细胞中的表达逐渐增强。而s GCα1和s GCβ1除了在卵巢的腔前卵泡的颗粒细胞中表达,也在黄体细胞和有腔卵泡膜细胞中有较高的表达量。研究发现,s GCα1和s GCβ1在腔前卵泡的颗粒细胞中的表达量最高,且随着卵泡的不断发育,这2种蛋白的表达强度逐渐降低;总NOS、e NOS、i NOS活性在出生前期显著高于出生后期(P <0. 05),n NOS含量在出生前期和出生后期之间差异不显著(P> 0. 05)。说明NO/s GC/c GMP通路在卵泡的早期发育过程中发挥了重要的作用。

可溶性鸟苷酸环化酶在低氧高二氧化碳大鼠肺组织中的表达

目的 :探讨慢性低氧高二氧化碳对大鼠肺动脉及支气管可溶性鸟苷酸环化酶 (sGC)蛋白表达的影响。方法 :雄性SD大鼠于低氧高二氧化碳饲养舱复制动物模型 ,免疫组织化学技术观察低氧高二氧化碳组及对照组肺组织sGCα1 、β1 亚基蛋白的表达。结果 :sGC在正常大鼠肺动脉、支气管平滑肌上阳性表达并呈梯度现象 ,低氧高二氧化碳组肺细小动脉及支气管平滑肌sGC蛋白与对照组相比逐渐减弱 (均P <0 .0 1)。结论 :低氧高二氧化碳抑制肺细小动脉及支气管平滑肌sGC蛋白的表达。

可溶性鸟苷酸环化酶激动剂的研究进展

可溶性鸟苷酸环化酶(s GC)在体内是一种非常重要的信号转导酶,其活化后既可以激活NO-s GC-c GMP信号通路,又可以抑制TGF-β信号通路。c GMP是体内一种非常重要的第二信使,可以通过调节一些下游相关效应分子,如蛋白激酶G、c GMP依赖的磷酸二酯酶及c GMP门控离子通道,从而参与一系列的生理或病理反应,包括舒张血管、抑制血小板聚集,抑制细胞增殖等多种生理调节;TGF-β信号通路受到抑制后,可产生抑制组织纤维化与细胞增殖的生理作用。近年研究表明,通过直接激活s GC可治疗多种疾病。s GC激动剂作为一类新型药物,表现出了许多独特的优势。本文就s GC激动剂的作用机制及其最新研究进展做一综述,旨在为s GC激动剂类药物的研发提供参考。

非一氧化氮依赖的可溶性鸟苷酸环化酶激动剂药理作用研究进展

可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)是一氧化氮(NO)-环鸟苷酸(cGMP)通路中关键的信号转导酶,其激动后催化三磷酸鸟苷生成cGMP。cGMP作为细胞内最重要的第二信使之一,通过调节下游元件蛋白激酶G、cGMP依赖的磷酸二酯酶及cGMP门控离子通道,参与心血管系统、神经系统及免疫系统等多种生理调节。sGC作为一个重要的药物靶标,表现出了许多独特的优势,为这些疾病治疗药物的研发提供了一个新途径。本文就非NO依赖的sGC激动剂药理作用的研究进展做一综述。

可溶性鸟苷酸环化酶激动剂的心血管保护作用研究进展

近年来,随着一氧化氮-可溶性鸟苷酸环化酶-环鸟苷酸信号通路相关机制研究的不断深入,可溶性鸟苷酸环化酶激动剂在心血管系统的临床应用得到广泛开展。可溶性鸟苷酸环化酶激动剂通过活化下游的环鸟苷酸在抗心肌缺血和抗心力衰竭,改善左心室重塑,降低肺动脉压力,抑制炎症和纤维化,改善心肌代谢等方面发挥重大作用。现就可溶性鸟苷酸环化酶激动剂在心血管系统中的研究进展做一综述。

可溶性鸟苷酸环化酶刺激剂的研究进展

可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)是一氧化氮(NO)-s GC-环鸟苷酸(c GMP)信号通路的关键传导酶。NO通过与sGC结合形成复合物,从而激活s GC;被激活的sGC通过C端催化域的作用催化GTP转化为cGMP;c GMP作为第二信使调节下游多种效应分子,如c GMP依赖蛋白激酶G、cGMP依赖磷酸二酯酶及cGMP门控离子通道,参与心血管系统、消化系统、中枢神经系统生理调节。sGC刺激剂可直接激活s GC,也可与NO协同作用,增加sGC酶活性,通过调节NO-sGC-c GMP信号通路治疗多种疾病。本文对处于临床研究的非NO依赖sGC刺激剂的研究进展进行综述。

可溶性鸟苷酸环化酶激动剂治疗射血分数保留性心力衰竭的研究进展

心力衰竭(心衰)发病率、病死率高,是多种心血管疾病的终末阶段,其中射血分数保留性心力衰竭(HFp EF)是一组常见且复杂的临床综合征,约占所有心力衰竭患者的50%。HFp EF预后差,再住院率及死亡率与射血分数降低性心力衰竭(HFrEF)相当。尽管针对HFrEF有了相对完整的指南共识,但目前尚缺乏可真正改善HFp EF患者预后的药物。一氧化氮-可溶性鸟苷酸环化酶(s GC)-环磷酸鸟苷信号通路在心血管疾病中起重要作用,针对这一信号通路的药物可能是治疗心衰的关键;其中一氧化氮敏感性s GC激动剂是作为治疗心衰的新型口服药物,多项试验已证实其可改善HFrEF的预后,但对于s GC激动剂治疗HFp EF的作用机制及研究进展仍缺乏整体认识。现对s GC激动剂相关研究进行综述,并着重分析其在HFp EF患者中的证据支持,以期望对HFpEF病理机制的认识及s GC激动剂药物治疗方面提供参考。