新版GCP施行后临床试验机构严重不良事件/可疑非预期严重不良反应报告现状分析与建议

目的:分析新版药物临床试验质量管理规范(GCP)施行后,不同申办者严重不良事件(SAE)报告要求及可疑非预期严重不良反应(SUSAR)报告递交的现状和存在问题,探讨机构中完善SAE/SUSAR管理的可能环节,为指导试验各方进一步做好药物试验安全警戒工作,做好临床试验风险把控提出建议。方法:汇总分析某医院2020年7月1日—2020年12月31日期间,60家申办者的SAE报告表和64家申办者的SUSAR报告;按照同个申办者同种格式递交算1个研究样本,最终确定有效原始SAE报告表62份,SUSAR报告87份。结果:申办者所使用的SAE表中,61.3%为申办者自行设计模板,32.3%使用原国家食品药品监督管理总局(CFDA)SAE报告模板,6.4%使用电子数据采集(EDC)直接导出的SAE报告表;不同申办者提供的SAE表格存在差异,部分SAE表格设计存在字段重复设计、字段选项设置不合理、逻辑性问题、必要字段缺失、手写填报、表格设计不美观(字体较小等)等问题。机构接收的SUSAR中,有38家申办者进行过单个的个例SUSAR报告,其中使用自制表格模板的申办者共5家(13.116%),使用原CFDA表格模板的申办者共10家(26.31%),使用CIOMS表格模板的申办者共23家(60.53%)。统计结果显示目前递交单个个例报告主要采用CIOMS模板,而递交过行列汇总表的49家申办者使用行列格式、字段和递交频率均不相同,有待进一步统一规范。结论:业内暂无SAE报告表统一模板,申办者需加强对SAE报告表的规范设计和填写指引,提高研究者填写SAE报告的效率和个例安全性报告的数据质量。不同申办者递交机构和伦理的SUSAR存在较大差异,部分表格不足以支持安全信息审查要求,且递交SUSAR报告的时限和频率存在差异,以致机构和伦理委员会可能无法准确判断试验和受试者的风险程度。

111例PD-1抑制剂治疗食管癌可疑且非预期严重不良反应报告分析

目的分析临床试验中PD-1抑制剂治疗食管癌的可疑且非预期严重不良反应(SUSAR)报告,为PD-1抑制剂治疗食管癌提供更可靠的安全性信息,以加强临床试验中的风险预警。方法回顾性分析2020年7月至2021年10月河南科技大学第一附属医院临床试验机构接收的来源于全国66家临床试验机构的PD-1抑制剂治疗食管癌的SUSAR报告。对报告信息以年龄、性别、SUSAR分级、SUSAR出现时间、SUSAR与研究药物相关性判定、不良反应和累及系统器官分类(SOC)等分组进行分析。结果111例SUSAR报告中男女分别占86.49%和13.51%,年龄主要分布于60~69岁(51.40%),不良事件≥3级的SUSAR报告占比最多(72.07%);SUSAR发生平均时间为135.4 d;SUSAR发生后“暂停用药”占比最多(31.53%);SUSAR发生与研究药物相关判定方面,研究者与申办者对于“无法判断”“肯定有关”判断不一致达到100%,“可能有关”的报告不一致占71.05%;不良事件和SOC主要为胃肠系统反应、感染与侵染,其中食管瘘和肺炎的报告率最高(8.97%)。结论临床试验机构应健全药物警戒制度,申办者和研究者应及时对上报的SUSAR报告进行评估、监测和上报,以保障临床试验期间受试者的用药安全。

73例嵌合抗原受体T细胞治疗产品可疑且非预期严重不良反应报告分析

目的对来自临床试验嵌合抗原受体T细胞(CAR-T细胞)治疗产品的可疑且非预期严重不良反应(SUSAR)报告进行分析和总结。方法对2018年5月1日至2019年8月31日国家药品监督管理局药品审评中心(CDE)接收的CAR-T细胞治疗产品的SUSAR个例安全性报告进行回顾性分析。结果 CDE共接收73例CAR-T细胞治疗产品的SUSAR报告。从2018年8月接收到第1份报告开始,SUSAR报告递交的数量呈逐渐增加趋势。受试者中男女比例为54.1%和45.9%。60~69岁的受试者最多,为39.7%,来自国内的SUSAR报告6份,为8.2%,Ⅰ/Ⅱ期临床试验的SUSAR报告最多,为43.8%,≥3级不良反应构成比为69.6%。不良反应累及系统-器官主要为神经系统疾病和全身性疾病及给药部位反应等。细胞因子释放综合征和CAR-T相关的脑病综合征报告率为39.6%和23.3%。共有13例受试者死亡,死亡原因主要为肿瘤进展和重度感染。结论申办者应建立健全药物警戒制度和体系,按时限递交SUSAR报告,提高报告质量。监管部门也会对SUSAR报告进行监测和评价,以保障临床试验期间受试者的用药安全。

我国药物临床试验期间可疑且非预期严重不良反应快速报告的常见问题及建议

目的为提高药物临床试验期间可疑且非预期严重不良反应快速报告的质量。方法以近2年监管机构收到的安全性快速报告问题为基础,结合目前国内外快速报告的相关要求及现状,筛选出共性问题。结果对我国药物临床试验期间可疑且非预期严重不良反应快速报告的几点共性问题提出分析和建议。结论从事药物临床试验期间快速报告工作的相关人员应准确理解国内外药物警戒相关的指南、法规等要求,更好地保护好受试者安全。

2020年版GCP实施后可疑且非预期严重不良反应报告分析

目的促进可疑且非预期严重不良反应(SUSAR)报告的管理。方法收集2020年7月至10月由申办者报告至药物临床试验机构办公室的SUSAR报告1323份,回顾性分析其报告中试验项目分期、试验用药物的注册分类、转归情况、事件性质(类别)等。结果试验项目分期中,发生于Ⅱ期药物临床试验项目245份(18.52%),Ⅲ期药物临床试验项目1078份(81.48%)。注册分类中,化学药品1类54份(4.08%)、5类9份(0.68%),生物制品1类1212份(91.61%)、2类43份(3.25%)、7类2份(0.15%)、9类3份(0.23%)。SUSAR转归情况中,结局为痊愈465份(35.15%),好转/缓解220份(16.63%),未好转/未缓解/持续454份(34.32%),致死153份(11.56%)。结局为未好转/未缓解/持续与致死的SUSAR试验用药物中,化学药品1类35份(64.81%),生物制品1类551份(45.46%)、2类18份(41.86%);结局为致死的SUSAR试验用药物中,生物制品1类148份(12.21%)、2类4份(9.30%),化学药品5类1份(11.11%)。SUSAR事件性质(类别)分布中,致死或危及生命的SUSAR 272份(20.56%),非致死或危及生命的SUSAR 1051份(79.44%)。结论药物临床试验机构需对生物制品1类与化学药品1类临床试验中的SUSAR进行重点审核,并加强此类试验中的风险预警,以便早期识别。

我院抗肿瘤药物临床试验可疑且非预期严重不良反应报告分析

目的分析医院抗肿瘤药物可疑且非预期严重不良反应(SUSAR)基本情况,为抗肿瘤药物临床试验的安全性监测与管理提供参考。方法收集2020年11月至2022年5月上报的SUSAR报告,对报告类型、临床试验项目分期、病例人口学特征、药物分类及靶点、SUSAR累及系统-器官、临床表现、严重程度、不良事件通用术语标准(CTCAE)分级和事件转归等方面进行统计分析。结果346例次SUSAR报告中,受试者年龄(57.00±11.05)岁,女性(229例次,占66.2%)和乳腺癌患者(89例次,占25.7%)居多。从药物类型来看,绝大多数(326例次,占94.2%)为新型靶向抗肿瘤药物,主要包括小分子靶向药物(166例次,占45.5%)、免疫检查点抑制剂(74例次,占20.3%)、双特异性抗体(35例次,占9.6%)和抗体偶联药物(34例次,占9.3%)等。346例次SUSAR主要累及系统-器官包括消化系统(77例次,占22.3%)、血液系统(42例次,占12.1%)、呼吸系统(40例次,占11.6%)和心血管系统(33例次,占9.5%)等。SUSAR的CTCAE分级主要为3~5级(277例次,占80.1%),严重程度主要为导致住院或延长住院时间(260例次,占75.1%)。结论该院现开展的临床试验以创新药物为主,发生SUSAR的风险较高;医疗机构应加强临床试验从业人员对SUSAR快速报告标准程序的理解与认识,制定项目安全性监测计划,切实保护临床试验受试者安全。

药师在临床可疑且非预期严重不良反应中的价值探讨

目的 通过建立专业的临床药师团队,规范处理严重不良事件(SAE)与可疑且非预期严重不良反应(SUSAR)的安全信息,构建药师在临床研究不良反应的监管体系,实现药师在临床SUSAR中的价值。方法 根据《2020年度药品审评报告》,分析SUSAR报告的现状;药师结合政策要求以及某院发生的典型案例进行分析,探讨药师在案例中发挥的作用。结果 根据目前的法规要求以及药师在案例中发挥的作用,找到药师在临床研究中的地位和价值。结论 参考国际临床监管经验,建立药师队伍参与诊疗方案的深入讨论和分析,由药师针对案例提出个性化的诊疗和用药建议。对规范化SUSAR上报具备重要意义,并且更有利于协助医生保护受试者安全健康权益,也有利于整个研究的开展和实施。

药物临床试验期间可疑且非预期严重不良反应个例安全性报告常见问题分析与思考

药物临床试验期间可疑且非预期严重不良反应(SUSAR)个例安全性快速报告制度已在我国建立与实施,对于完善我国临床试验期间药物警戒制度与技术体系、加强临床试验风险监管具有重要意义。由于该项工作开展时间较短,目前申办者递交的SUSAR个例报告在规范性、完整性、准确性等方面还存在一些问题和欠缺。本文对于基本层面常见问题进行简要梳理和分析,以供临床试验申办者及药物警戒人员作为进一步完善相关工作的参考。

我国药物临床试验期间可疑且非预期严重不良反应快速报告存在的问题及报告要求

药物临床试验期间可疑且非预期严重不良反应快速报告是实施临床试验期间药物警戒的重要手段。通过对目前我国药物临床试验期间可疑且非预期严重不良反应快速报告存在的问题进行分析和总结,进一步强调申办者的主体责任,提出个例安全性报告的报告要求,以提高我国在药物临床试验期间快速报告的质量,加强药物临床试验期间药物警戒的监管。

临床试验期间可疑且非预期严重不良反应报告的管理探讨

目的根据国家药品监督管理局新颁布的GCP法规, 探讨临床试验期间可疑且非预期严重不良反应报告的管理模式。方法通过GCP法规结合实际工作情况, 综合分析试验期间可疑且非预期严重不良反应报告的管理问题及其原因并提出相应对策。结果试验各方对可疑且非预期严重不良反应报告的管理存在相应义务和职责履行瑕疵等问题, 研究者认真履行GCP职责、申办者准确执行报告程序、机构和伦理加强监管力度有利于临床试验更好地开展。结论多方配合的管理模式才能完成高质量的临床试验。

临床试验过程中研究者应有判断和报告个例SUSAR的责任

目的:探讨研究者在临床试验现场判断可疑且非预期严重不良反应(SUSAR)的职责。方法:从SUSAR的属性,论证其判断属于医学判断;从《药物临床试验质量管理规范》(GCP)对研究者资质的要求,论证研究者具备判断个例SUSAR的能力;从SUSAR对于受试者权益和安全的影响,研究者所在临床试验的位置以及利益冲突的处理原则,论证研究者判断个例SUSAR是合理的;从GCP总则的有关条款,论证研究者判断个例SUSAR是完全合规的;从GCP对研究者要求的其他条款,论证研究者有判断个例SUSAR的能力和责任是执行这些条款的必要条件。结果:研究者及其团队在临床试验现场判断个例SUSAR,合乎临床试验程序优化的要求,合乎受试者的权益和安全是临床试验考虑的首要因素的宗旨,合乎利益冲突的透明、公信力的处理准则,合乎作为研究者的临床医生始终有医学判断或临床决策责任的GCP总则,也与GCP对研究者的其他要求逻辑自洽。结论:临床试验的研究方案应阐明SUSAR的概念,应明确研究者负有在临床试验现场判断个例SUSAR的责任。

关于临床试验期间研究者手册的风险监管考虑

研究者是临床试验的核心驱动因素,研究者手册是临床试验期间风险管理的重要工具之一。研究者手册包括试验用药物的临床和非临床数据的总结,是国内或国外的所有临床试验结果的汇编,为药品临床试验期间的SUSAR(可疑非预期严重不良反应)报告提供判定依据,同时也为药品的安全性监测提供重要依据。监管部门可以根据药品安全性风险严重程度,及时加强风险控制措施,如要求申请人调整临床试验方案、知情同意书、研究者手册等,必要时可以要求申请人暂停或终止临床试验。

药物临床试验研究者手册撰写现况调研与分析

目的:分析国内药物临床试验研究者手册(investigator's brochure,IB)撰写内容结构对现有法规政策和指南的依从性。方法:收集国内某肿瘤医院自2017—2020年的IB,38家申办者递交的IB共67份;国内企业26家,IB 44份;国外企业12家,IB 23份。结果:根据法规和指南的撰写要求,结果显示49%的IB目录结构存在缺失。缺失的章节主要是“评估严重不良反应预期性的安全性参考信息”、“数据概要和研究者指南”和“在人体中作用”。规范性方面,主要在“数据概要和研究者指南”和“评估严重不良反应预期性的安全性参考信息”章节存在明显的不规范。结论:国内大部分IB尚未遵从新版《药品临床试验管理规范》(GCP)与国家药品监督管理局药品审评中心《研究者手册中安全性参考信息撰写技术指导原则》的要求撰写,因此有必要提高其依从性和规范性,确保临床试验相关方对安全信息理解的一致性和准确性。

我国药物临床试验机构安全性报告要求的现状分析

目的:总结分析我国药物临床试验机构在新版《药物临床试验质量管理规范》(GCP)实施后安全性报告要求现状。方法:对全国98家药物临床试验机构公开发布的药物临床试验安全性事件报告程序和管理要求进行数据处理和统计分析。结果:50家(51.0%)机构要求以研究者作为主要递交方向伦理委员会递交可疑且非预期严重不良反应(suspected unexpected serious adverse reaction,SUSAR)报告,未明确申办方SUSAR报告递交媒介和时限要求的机构比例较高;36家(36.7%)机构对申办者向研究者、伦理或试验管理部门至少一方递交本院和外院SUSAR报告的时限进行区分,本院SUSAR报告递交时限较外院更短,在有明确时限要求的机构中7或15 d是最常见的时限要求;42家(42.9%)机构要求研究者向伦理和/或试验管理部门至少一方上报严重不良事件(severe adverse event,SAE)。结论:国内药物临床试验机构能够及时更新安全性报告要求,将SUSAR报告等本院安全性事件作为关注重点,现阶段有必要进一步提升安全性报告程序的清晰性、便利性,探索机构层面安全性事件管理机制。

药物临床试验机构中安全性信息报告管理的现状分析

2020年版《药物临床试验质量管理规范》(Good Clinical Practice, GCP)要求药物临床试验中发生的安全性信息需报告至临床试验机构,因此机构对安全性信息报告的管理流程也需进行调整和更新,本文主要基于临床试验机构角度,通过收集整理177家药物临床试验机构对外发布的安全性信息报告相关规定并结合本院实际管理情况,从报告的部门、报告时限、接收报告的方式等方面分析目前安全性信息报告管理现状与问题,旨在为如何规范、高效管理安全性信息报告提供参考。