可选择性多聚腺苷酸化与肿瘤的相关研究进展

可选择性多聚腺苷酸化(alternative polyadenylation, APA)普遍存在于真核生物中。具有多个APA位点的基因,可产生结构不同和长度不一的mRNA异构体。不同的异构体可通过miRNA和RNA结合蛋白等影响转录本的稳定、细胞定位和翻译效率等,从而影响转录组和蛋白组的表达。十多年来的研究,特别是高通量测序技术的应用,拓宽了笔者对APA参与调控的重要生物学过程的认识,如肿瘤的发生和转移、疾病、动物发育、免疫应答和神经反应等。本文将从APA机制对转录本产生的影响、组织特异性表达、以及APA对疾病的响应,特别是APA在肿瘤中的作用进行综述,并探讨APA调控的未来研究趋势。

深度挖掘肝细胞癌中遗传变异对可选择性多聚腺苷酸化的影响

目的通过整合组学和临床信息,深度挖掘肝细胞癌中重要的可选择性多聚腺苷酸化(alternative polyadenylation,APA)数量性状基因位点(alternative polyadenylation quantitative trait locus,apaQTL),并研究这些重要位点相关的下游靶基因及上游RNA结合蛋白(RNA-binding protein,RBP)。方法从SNP2APA数据库下载泛癌顺式和反式apaQTL数据,用R语言分析肝细胞癌apaQTL的分布特征。根据位置提取apaQTL上下游50 bp范围内的序列,使用STREME进行特征基序富集,进一步结合肝细胞癌临床信息,筛选改变基序和临床预后相关的apaQTL。利用Tomtom挖掘潜在调控APA的上游RBP,并通过ENCODE以及TCGA预后数据分别验证RBP在APA调控和肝细胞癌发生发展中的重要性。将apaQTL和表达数量性状位点(expression quantitative trait locus,eQTL)进行共定位,并结合差异表达和预后分析,筛选影响表达和预后的apaQTL和下游靶基因。结果通过对肝细胞癌apaQTL进行特征分析,发现肝细胞癌顺式apaQTL在其他癌症中广泛出现,而反式apaQTL在肝细胞癌中具有特异性。通过对apaQTL进行基序分析,筛选出20个可以改变多聚腺苷酸化基序的apaQTL。其中rs16742可以生成新的多聚腺苷酸化基序,从而导致赖氨酰-tRNA合成酶(leucyl-tRNA synthetase,LARS)基因的转录本增长。进一步分析表明,rs16742与肝细胞癌的预后相关。通过预测新的apaQTL基序和上游靶基因,并结合外部数据验证,发现RBP聚(RC)结合蛋白2[poly(RC)binding protein 2,PCBP2]参与肝细胞癌APA事件的调控,并与预后相关。进一步分析表明,预后显著的apaQTL rs115865883和rs150628203可能影响PCBP2与转录本的结合。通过apaQTL和eQTL共定位分析,筛选出30个潜在的影响表达和肝细胞癌发生发展的apaQTL和下游靶基因。结论研究发现了一系列功能性肝细胞癌apaQTL及下游靶基因,基于apaQTL相关分析,发现RBP PCBP2可调控肝细胞癌的APA事件及预后。

可选择性多聚腺苷酸化参与的应激调控在结直肠癌发生发展中的作用

随着中国人群肿瘤发病率和死亡率不断攀升,癌症已成为我国城乡居民的主要死因,其中结直肠癌(colorectal cancer,CRC)是肿瘤相关致死的第二高发疾病。探究CRC发生发展机制、寻找新的肿瘤治疗方式对CRC治疗及预后具有重要意义。CRC发生发展与多种因素密切相关,其中可选择性多聚腺苷酸化(alternative polyadenylation,APA)参与的应激调控在肿瘤发生发展中具有重要作用。文章就APA、应激与CRC的网络关系,RNA结合蛋白参与的APA过程在应激及肿瘤发生发展中的作用进行综述。

可选择性多聚腺苷酸化的生物学功能

可选择性多聚腺苷酸化(alternative polyadenylation,APA)是一种普遍存在于真核生物中的基因调控机制。APA事件的发生能使一个基因产生多种mRNA转录本,从而增加转录本的复杂度。选择不同的多聚腺苷酸化位点可以使不同的转录本具有不同的编码序列,或具有不同长度的3'端非翻译区(3'untranslated region,3'UTR)。不同长度的3'UTR可引起RNA结合蛋白或微小RNA(miRNA)的结合位点发生变化,进而影响mRNA的稳定性、定位和翻译效率。近年来,APA的研究涉及APA的形成过程、调控APA的机制以及APA对生物学过程和疾病的影响。该文对APA的上述研究进展进行了综述。

水稻OsJMJ718基因可选择性多聚腺苷酸化序列的克隆及生殖发育期表达模式

可选择性多聚腺苷酸化是真核生物重要的基因调控机制之一,通过形成不同长度的3'端非翻译区影响信使RNA的稳定性、定位和翻译效率,从而增加转录本的复杂度。已有研究表明,拟南芥(Arabidopsis thaliana)中参与DNA去甲基化调控IBM1基因的可选择性多聚腺苷酸化加工受染色质调节因子EDM2调控,从而影响拟南芥基因组数千基因的CHG甲基化水平,但该类调控机制是否在其它物种中同样存在仍然未知。以水稻(Oryza sativa)基因组中IBM1同源基因Os JMJ718为研究对象,利用生物信息学分析和3'RACE实验,发现IBM1同源基因也存在可选择性多聚腺苷酸化修饰,Os JMJ718基因可能存在9个可选择性多聚腺苷酸化序列。序列比对分析表明,NCBI网站现存日本晴Os JMJ718基因组3'末端序列与9522和明辉63等其它生态型基因组序列组成可能不同。荧光实时定量PCR分析表明,Os JMJ718的9个转录本在水稻生殖发育阶段呈现不同的动态表达模式,其中TVX5转录本表达量最高。研究获得的Os JMJ718基因可选择性多聚腺苷酸化序列信息及相关的表达模式分析为进一步揭示水稻Os JMJ718基因的可选择性多聚腺苷酸化分子机制和生物学功能奠定了基础。

高通量测序技术在可选择性多聚腺苷酸化研究中的应用

可选择性多聚腺苷酸化(alternative polyadenylation,APA)在基因表达调控中起着重要的作用。位于最后一个外显子的APA可以产生具有不同3'UTR长度的mRNA异构体,在细胞中可影响信使RNA(messager RNA,mRNA)的稳定性、翻译效率、转运及亚细胞定位等。随着第二代高通量测序技术的发展,研究人员近年来发展了许多高通量测序文库制备方法,对全基因组APA进行测序和分析。综述了当前研究全基因组水平APA的技术,并且总结了APA与一系列关键生物现象的关系,包括免疫应答、神经反应、胚胎发育和肿瘤发生等。随着APA研究的深入,APA越发成为新的基因转录与翻译调控的研究热点。

选择性多聚腺苷酸化在生物学过程中功能的研究进展

选择性多聚腺苷酸化(alternative polyadenylation,APA)在基因表达调控、发育、分化、转化和增殖过程中具有重要作用。文章综述了APA在细胞激活与增殖、发育和分化代谢调控中的功能,同时也综述了microRNAs和APA相互作用的调控网络关系,对了解APA对真核生物的生命活动具有重要的生物学意义。