注射用右旋雷贝拉唑钠治疗消化性溃疡合并上消化道出血的临床价值分析

目的 探讨消化性溃疡合并上消化道出血应用右旋雷贝拉唑钠治疗的临床价值。方法 选取古田县总医院消化内科2021年7月至2022年6月收治的消化性溃疡合并上消化道出血患者70例,随机分为对照组和观察组各35例。对照组采用泮托拉唑治疗,观察组在对照组基础上加用右旋雷贝拉唑钠治疗,对比两组疗效、止血效果及不良反应。结果 治疗后,观察组24 h内止血率高于对照组(62.9%vs. 37.1%,P=0.031);察组有效率高于对照组(97.1%vs. 82.9%,P=0.046);两组患者不良反应发生率差异无统计学意义(17.1%vs. 25.7%,P=0.382)。结论 消化性溃疡合并上消化道出血患者采用右旋雷贝拉唑钠治疗,疗效较好,可提升止血效果,安全性良好。

注射用右旋雷贝拉唑钠治疗消化性溃疡合并上消化道出血的疗效和安全性分析

目的探讨注射用右旋雷贝拉唑钠治疗消化性溃疡合并上消化道出血的疗效和安全性。方法采用随机、双盲双模拟、阳性药物平行对照的多中心临床研究方法,选取2016年8月至2018年4月之间首都医科大学附属北京友谊医院等25家医院收治的252例消化性溃疡合并上消化道出血患者为研究对象,将患者随机分为试验组和对照组,试验组共入组127例,采用注射用右旋雷贝拉唑钠10 mg每12小时1次连续治疗共5 d,对照组共入组125例,采用注射用雷贝拉唑钠20 mg每12小时1次连续治疗5 d。以72 h有效止血率为主要疗效指标,以24 h、48 h、120 h有效止血率、5 d内因消化道出血导致的再次内镜诊治率、72 h和5 d内的平均输血量为次要观察指标,比较两组患者注射后治疗效果,同时行安全性分析。结果试验组与对照组患者的72 h有效止血率分别为96.85%、94.35%,两组比较差异无统计学意义(P=0.372);试验组与对照组患者的24 h有效止血率分别为51.97%、60.48%(P=0.203),48 h有效止血率分别为89.76%和89.52%(P=1.000),120 h有效止血率分别为97.64%、95.97%(P=0.496),两组比较差异均无统计学意义。5 d内因消化道出血再次内镜治疗者,试验组2例,对照组3例(P=1.000)。用药前输血试验组与对照组分别为2例和1例(P=1.000);用药后输血试验组与对照组均为4例(P=1.000),两组比较差异均无统计学意义。安全性方面,在整个试验中没有非预期不良反应发生。试验组与对照组用药后不良事件发生例数分别为62例(48.82%)和53例(42.74%)(P=0.376),不良反应发生例数分别为21例(16.54%)和19例(15.32%)(P=0.864),差异均无统计学意义。试验组主要的不良反应为轻度白细胞计数下降9例(7.09%)、血甘油三酯升高3例(2.36%)、高胆固醇血症3例(2.36%)。两组均无严重不良事件发生。结论注射用右旋雷贝拉唑钠用于消化性溃疡合并出血的治疗是有效且安全的。

右旋雷贝拉唑钠对反流性食管炎模型大鼠炎性因子及血管活性肠肽的影响

目的探讨右旋雷贝拉唑钠对反流性食管炎模型大鼠炎性因子及血管活性肠肽(vasoactive intestinal peptide,VIP)的影响。方法选择60只SPF级大鼠为研究对象,随机分为空白对照组、模型组、雷贝拉唑钠组(4 mg/kg)、小剂量右旋雷贝拉唑钠组(2 mg/kg)和大剂量右旋雷贝拉唑钠组(4 mg/kg),空白组不作任何处理,其余4组建立大鼠反流性食管炎模型,观察各组大鼠食管炎指数、食管炎抑制率、炎性因子及VIP表达水平。结果大剂量右旋雷贝拉唑钠组食管炎指数明显低于雷贝拉唑钠组,抑制率明显高于雷贝拉唑钠组(t=3.725,7.595,P<0.05),一氧化氮(NO)、白细胞介素-6(IL-6)水平均明显低于雷贝拉唑钠组(t=2.054,6.386,P<0.05),VIP明显低于雷贝拉唑钠组,P物质(SP)明显高于雷贝拉唑钠组(t=2.826,3.162,P<0.05);小剂量右旋雷贝拉唑钠与雷贝拉唑钠食管炎指数等差异均无统计学意义(P>0.05)。结论右旋雷贝拉唑钠有通过降低炎性因子及VIP的表达,提高兴奋性多肽类神经递质的表达来发挥治疗反流性食管炎的作用,相同剂量条件下,右旋雷贝拉唑钠作用效果强于雷贝拉唑钠。

右旋雷贝拉唑钠对大鼠消化性溃疡的药效研究

目的比较右旋雷贝拉唑钠、左旋雷贝拉唑钠及消旋雷贝拉唑钠对大鼠消化性溃疡的作用。方法建立大鼠幽门结扎型胃溃疡模型和乙酸型十二指肠溃疡模型。通过测定胃酸总分泌量、p H值、胃溃疡指数、十二指肠溃疡面积、溃疡抑制率等指标,观察右旋雷贝拉唑钠、左旋雷贝拉唑钠和雷贝拉唑钠的抗溃疡作用。结果与模型组比较,右旋雷贝拉唑钠1.8,3.6 mg/kg可显著抑制幽门结扎型模型的胃酸总分泌量和胃溃疡指数,升高胃液p H值。右旋雷贝拉唑钠组的胃酸分泌抑制率和胃溃疡抑制率均高于等剂量的左旋体组和消旋体组。与模型组比较,右旋雷贝拉唑钠1.8,3.6 mg/kg组十二指肠溃疡面积显著降低。右旋雷贝拉唑钠的十二指肠溃疡抑制率优于等剂量的左旋体和消旋体。结论右旋雷贝拉唑钠对大鼠消化性溃疡具有改善作用。右旋雷贝拉唑钠抗溃疡作用强于等剂量的左旋雷贝拉唑钠和雷贝拉唑钠。

右旋雷贝拉唑钠对大鼠反流性食管炎模型的作用研究

目的考察右旋雷贝拉唑钠对大鼠反流性食管炎的改善作用。方法采用幽门结扎致大鼠单纯反流性食管炎模型为实验对象,以食管炎指数和抑制率、胃酸总分泌量、p H值及胃酸分泌抑制率、胃液胃蛋白酶活力等为指标,全面考察右旋雷贝拉唑钠对大鼠反流性食管炎的改善作用。结果右旋雷贝拉唑钠(4、2、1 mg·kg-1,iv),能明显降低反流性食管炎模型大鼠食管炎指数,增加胃液p H,减少胃酸总分泌量和降低胃蛋白酶活性。结论右旋雷贝拉唑钠对反流性食管炎模型大鼠有明显的改善作用。

右旋雷贝拉唑钠肠溶微丸的制备及体外释放度考察

目的:制备右旋雷贝拉唑钠肠溶微丸,并考察其体外释放度。方法:采用流化床底喷包衣技术制备右旋雷贝拉唑钠上药微丸,再用HPMC E5包隔离衣,最后使用丙烯酸树脂L30D-55包肠溶衣,制成右旋雷贝拉唑钠肠溶微丸。并比较自研制剂与参比制剂体外释放度的相似性。结果:右旋雷贝拉唑钠肠溶微丸包衣处方为:HPMC E5隔离衣层增重为12.0%,丙烯酸树脂L30D-55肠溶衣层增重为45.0%,增塑剂用量为聚合物重量的8.0%。体外释放度结果显示,自研制剂和参比制剂f_2相似因子大于50,说明两种制剂体外释放行为相似。结论:制备的右旋雷贝拉唑钠肠溶微丸的释药行为较好,有望应用于工业生产。

右旋雷贝拉唑钠对动物体内染色体损伤的影响实验研究

目的通过对右旋雷贝拉唑钠小鼠灌胃给药微核试验的研究,预测其遗传毒性,降低临床用药风险。方法健康雄性BALB/c小鼠60只,按体重随机分为低、中、高剂量组、溶媒对照组和阳性对照组,每组6只。分别灌胃给予右旋雷贝拉唑钠125、250、500 mg·kg-1,溶媒对照组灌胃给予灭菌蒸馏水,给药体积40 mL·kg-1;阳性对照组腹腔注射给予环磷酰胺50 mg·kg-1,给药体积为20 mL·kg-1。于给药后24 h和48 h将动物颈椎脱臼处死,取胸骨骨髓常规制片、姬姆萨染色。显微镜双盲法阅片,每只小鼠观察2 000个嗜多染红细胞(PCE),计数出现微核的嗜多染红细胞,计算微核率,并计算嗜多染红细胞与总红细胞比例。结果研究结果显示,小鼠灌胃给药24 h后,低、中、高剂量组的骨髓微核发生率分别为1.92‰、1.58‰、1.83‰,与溶媒对照组(1.75‰)相比无显著性差异,但其与阳性对照组之间(23.92‰)有非常显著性差异(P<0.01)。在灌胃给药48 h后,低、中、高剂量组的骨髓微核发生率分别为1.75‰、1.58‰、1.50‰,与溶媒对照组(1.83‰)相比无显著性差异,但其与阳性对照组(21.83‰)之间具有非常显著性差异(P<0.01)。结论在本试验条件下,右旋雷贝拉唑钠小鼠灌胃给药微核试验结果为阴性。

右旋雷贝拉唑钠Beagle犬单次给药毒性试验研究

目的研究单次静脉给予右旋雷贝拉唑钠对Beagle犬产生的毒性,并与雷贝拉唑钠进行比较。方法采用近似致死量试验法进行Beagle犬单次给药毒性试验,动物分组后以不同的剂量给药1次,药后观察动物反应,检测体重、死亡率、血液学、血液生化学指标,连续观察14 d后剖检,观察主要脏器的病变。结果 Beagle犬单次给予右旋雷贝拉唑钠和雷贝拉唑钠的近似致死量范围分别为192.2~288.3 mg·kg^(-1)和128.1~192.2 mg·kg^(-1),死亡Beagle犬急性毒性主要表现为流涎、呕吐、四肢无力、震颤、呼吸急促、俯卧不动、抽搐、躯体强直继而死亡。结论右旋雷贝拉唑钠对Beagle犬的单次给药毒性反应与雷贝拉唑钠基本一致,但毒性较雷贝拉唑钠小。

动态比浊法检测注射用右旋雷贝拉唑钠细菌内毒素方法的建立

目的:建立注射用右旋雷贝拉唑钠细菌内毒素动态浊度法检测方法。方法:按照《中国药典》2010年版二部相关附录,用动态浊度法进行干扰试验。结果:0.06 mg·mL^(-1)右旋雷贝拉唑钠无干扰作用,内毒素回收率均在50%~200%之间。结论:本品可用动态浊度法进行细菌内毒素定量检测,建议其内毒素限值为每1 mg右旋雷贝拉唑钠中含内毒素的量应小于10.0 EU。

高效液相色谱法测定注射用右旋雷贝拉唑钠粉针剂含量

建立了一种测定注射用右旋雷贝拉唑钠粉针剂含量的高效液相色谱法,以YMC Triart C18柱（4.6 mm×250 mm,5μm）作为分离柱,以乙腈-pH 6.0磷酸盐缓冲溶液（40∶60,V/V）为流动相,流速1.0 mL/min,柱温25℃,检测波长285 nm。在此条件下,溶剂、辅料及各已知杂质对测定结果均无干扰。当采用外标法计算供试品中右旋雷贝拉唑钠浓度时,在0.02-0.08 mg/mL范围内右旋雷贝拉唑钠浓度与峰面积的线性关系良好,相关系数可达到0.999 9,在低、中、高3个浓度下的加标回收率平均值为100.8%。对于3批实际样品,采用该法测得含量分别为标示量的100.93%,101.31%,99.87%,含量均匀度均合格。

右旋雷贝拉唑钠的制备工艺改进

为改进右旋雷贝拉唑钠的制备工艺,简化合成步骤,提高产品质量和收率,获得稳定可行的生产工艺,以2-[[[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基]硫代]-1H-苯并咪唑为起始原料,以钛酸四异丙酯和L-酒石酸二乙酯为手性催化剂,以过氧化氢异丙苯为氧化剂对其进行不对称氧化得到右旋雷贝拉唑,精制后与氢氧化钠成盐得目标化合物,收率为79%,产品HPLC纯度99.6%以上。目标化合物经NMR、IR、元素分析、LC-MS确证其结构。改进后的工艺生产周期短,操作步骤简单,产品收率和纯度得到提高,适合工业化生产。

高效液相色谱法测定右旋雷贝拉唑钠的对映体纯度

采用高效液相色谱法测定右旋雷贝拉唑钠对映体的纯度。以α1-酸性糖蛋白键合硅胶为填充剂的CHIRALPAK-AGP手性柱为固定相,用乙腈-pH 6.0磷酸盐（1＋9）混合溶液为流动相进行洗脱,用紫外检测器进行测定,检测波长为285nm。左旋雷贝拉唑钠的质量浓度在38.4-576μg·L^-1范围内与其峰面积呈线性关系,检出限（3S/N）为0.2ng,测定下限（10S/N）为0.56ng。加标回收率在91.1%-102%之间,测定值的相对标准偏差在2.4%-4.3%之间。

注射用右旋雷贝拉唑钠Beagle犬13周重复给药毒性实验研究

目的研究重复静脉给予注射用右旋雷贝拉唑钠13周对Beagle犬产生的毒性,并与注射用雷贝拉唑钠进行比较。方法正常Beagle犬50只,分为注射用右旋雷贝拉唑钠2.5、10、40 mg·kg^(-1) 3个剂量组、注射用雷贝拉唑钠40 mg·kg^(-1)对照组和溶剂对照组,每组静脉滴注给予相应剂量的药物溶液,每天1次,连续13周,停药恢复4周。每周称量1次体重,给药前、给药结束及恢复期结束进行体温、心电、眼科、尿液和粪便检查;采血进行血液学、血液生化学指标检测;给药结束及恢复期结束剖检进行脏器相对重量和组织病理学检查。结果注射用右旋雷贝拉唑钠40 mg·kg^(-1)剂量下可引起部分动物给药后即刻发现自主活动减少、呼吸急促、流涎、俯卧等症状,血液学指标RBC、HGB、HCT降低,血清生化学指标TP、ALB降低、TC、TG、BUN升高,肝脏相对重量增加以及甲状腺病理组织学病变。结论重复静脉给予注射用右旋雷贝拉唑钠的主要毒性靶器官为肝脏、肾脏和甲状腺,相同剂量下毒性与注射用雷贝拉唑钠基本一致;犬最大无毒反应剂量(NOAEL)为2.5 mg·kg^(-1)。

右旋雷贝拉唑钠对CHL细胞染色体畸变的影响实验研究

目的:通过右旋雷贝拉唑钠对中国仓鼠肺成纤细胞(CHL)染色体畸变试验的研究,预测其是否具有遗传毒性。方法:采用MTT法检测右旋雷贝拉唑钠对CHL的细胞毒性作用,计算药物作用24 h和48 h的半数细胞生长抑制浓度,确定右旋雷贝拉唑钠染色体畸变试验的作用剂量。非代谢活化组和代谢活化组分别加入新鲜配制含右旋雷贝拉唑钠的细胞培养液(包括低、中、高剂量组)5 m L、4.5 m L,代谢活化组再加0.5 m L S9混合液,使24 h组右旋雷贝拉唑钠低、中、高剂量组药物终浓度分别为2、10、50μg·m L-1,48 h组低、中、高剂量组药物终浓度分别为1、5、25μg·m L-1。同时,试验设溶媒对照组和阳性对照组,甲醇-冰醋酸液固定、离心,取沉淀物混匀常规制片,姬姆萨染色。油镜下观察染色体结构畸变种类、频率。每例样本镜检200个中期相细胞,记录染色体数目及形态的变化。结果:右旋雷贝拉唑钠对CHL细胞毒性试验结果显示,24 h时IC50为48.49μg·m L-1,48 h时IC50为21.09μg·m L-1。右旋雷贝拉唑钠对CHL细胞染色体畸变作用的研究结果显示,右旋雷贝拉唑钠低、中、高剂量组分别作用细胞24 h和48 h,在加入S9混合液和未加S9混合液条件下所诱发的染色体畸变数均低于或等于5%,其畸变率与溶媒对照组相比均无显著性差异(P>0.05)。结论:在本试验条件下,右旋雷贝拉唑钠染色体畸变试验结果为阴性。

高效液相色谱法测定右旋雷贝拉唑钠的含量

建立了右旋雷贝拉唑钠的高效液相色谱测定方法:以YMC Triart C18柱(4.6 mm×250 mm,5μm)为固定相,以p H 6.0的磷酸盐缓冲液-乙腈(60∶40)为流动相,用紫外检测器进行测定,检测波长285 nm。雷贝拉唑钠浓度在0.02 mg/m L^0.08 mg/m L范围内与峰面积的线性关系良好(R=0.99997),雷贝拉唑钠在三种不同浓度下的加标回收率为99.94%~100.13%(RSD为0.20%)。该方法简便快速,结果准确可靠,可用于右旋雷贝拉唑样品的含量测定。

注射用右旋雷贝拉唑钠的遗传毒性评价

目的评价注射用右旋雷贝拉唑钠的遗传毒性,为临床合理用药提供参考。方法采用细菌回复突变试验、中国仓鼠肺细胞体外染色体畸变试验和小鼠体内微核试验3项试验组合,检测注射用右旋雷贝拉唑钠的遗传毒性。结果细菌回复突变试验结果显示,注射用右旋雷贝拉唑钠各剂量组回变菌落数与溶媒对照组比较,均无显著性升高;中国仓鼠肺细胞体外染色体畸变试验,各剂量组的染色体畸变率与溶媒对照组比较,差异无统计学意义;小鼠体内微核试验,各剂量组的微核率与溶媒对照组比较,差异无统计学意义;3项试验结果均为阴性。结论在本试验条件下,注射用右旋雷贝拉唑钠未见遗传毒性作用。

注射用右旋雷贝拉唑钠在健康人体内的药代动力学和药效学研究

目的探讨不同剂量注射用右旋雷贝拉唑钠在健康受试者体内的药代动力学和药效学特征,并评价其安全性。方法采用随机、开放、阳性药对照试验设计,筛选40例健康受试者分为4组(n=10),分别静脉滴注注射用右旋雷贝拉唑钠10 mg/qd(10 mg/qd右旋组)、10 mg/q12h(10 mg/q12h右旋组)、20 mg/q12h(20 mg/q12h右旋组)和注射用雷贝拉唑钠20 mg/q12h(20 mg/q12h消旋组),于第1、5天给药后监测胃内24 h pH值,并用液-质联用(LC-MS/MS)法测定血液中右旋雷贝拉唑浓度,数据用WinNonlin7.0和SAS9.4软件分析处理。结果受试者第1、5天20 mg/q12h右旋组的主要药代动力学参数:Cmax为(1.70±0.46)、(1.74±0.49)μg·mL-1,AUC0-t为(2.19±0.59)、(2.21±0.51)h·μg·mL-1,高于其他3组;Tmax为(0.51±0.03)、(0.50±0.00)h,与其他3组相当;T1/2为(1.93±0.73)、(1.82±0.67)h,高于10 mg/qd右旋组和10 mg/q12h右旋组,稍低于20 mg/q12h消旋组。用药第1、5天后20 mg/q12h右旋组胃内pH>4.0的时间百分比为(82.27±10.13)%、(93.16±5.84)%,高于其他3组;20 mg/q12h消旋组胃内pH>4.0的时间百分比高于10 mg/qd右旋组和10 mg/q12h右旋组。20 mg/q12h右旋组出现1例1件轻度不良事件(大腿后侧酸痛),自行好转,各组均未出现严重不良事件。结论注射用右旋雷贝拉唑钠20 mg/q12h的药代动力学和药效学效果较好,且健康受试者服药后安全性良好。

注射用右旋雷贝拉唑钠大鼠13周重复给药毒性研究

目的研究SD大鼠连续静脉给予注射用右旋雷贝拉唑钠13周的毒性作用。方法选取SD大鼠190只,雌性各半,分为溶媒对照组、注射用雷贝拉唑钠市售对照80 mg·kg-1组、注射用右旋雷贝拉唑钠80、20、5 mg·kg-1组及注射用雷贝拉唑钠、注射用右旋雷贝拉唑钠各剂量毒代卫星组,每天给药1次,连续给药13周,停药恢复4周。试验期间,全部动物每周称量体重和摄食量,给药13周及停药恢复4周时腹主动脉取血进行血液相关指标检测,剖检摘取脏器进行组织病理学检查;卫星组动物分别于首次和末次给药后颈静脉采血进行毒代动力学检测。结果注射用右旋雷贝拉唑钠80、20 mg·kg-1剂量下可导致大鼠出现呼吸急促、步态不稳、俯卧不动等症状,血液中RBC、HGB、HCT含量降低、甲状腺出现小滤泡形成增多,停药4周后血液学异常指标均恢复正常,但甲状腺病理学改变未能完全恢复。结论重复静脉注射给予注射用右旋雷贝拉唑钠80、20 mg·kg-1剂量下可导致SD大鼠红细胞相关指标可逆性改变、甲状腺病理改变。

右旋雷贝拉唑钠的合成

2-氯甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶盐酸盐(化合物2)与2-巯基苯并咪唑(化合物3)经缩合反应制得2-[[[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基]硫代]-1H-苯并咪唑(化合物4),化合物4经不对称氧化、成钠盐制得右旋雷贝拉唑钠(化合物1),总收率为56%(以化合物2计),纯度99.91%,ee值99.96%。

右旋雷贝拉唑钠肠溶片处方及工艺的研究

目的建立右旋雷贝拉唑钠肠溶片的处方及工艺。方法采用常用辅料安排试验,以颗粒休止角、药片硬度、药片外观、崩解时限、溶出度、耐酸力为考察指标,筛选处方及进行工艺研究。结果最终确定了右旋雷贝拉唑钠肠溶片的处方和工艺。结论本方法操作简便,易行,产品质量是可控的。