亚甲基四氢叶酸脱氢酶2(MTHFD2)小分子抑制剂研究进展

为了维持增殖,肿瘤细胞依赖于一碳代谢来支持嘌呤和嘧啶核苷酸的合成。亚甲基四氢叶酸脱氢酶2(Methyle-netetrahydrofolate Dehydrogenase 2,MTHFD2)是肿瘤转化过程中上调程度最高的酶之一,作为线粒体亚甲基四氢叶酸脱氢酶和环水解酶参与一碳代谢。由于MTHFD2仅在胚胎发育期间正常表达,而在正常成人组织不表达或低表达,因此这为根除肿瘤细胞同时保留正常细胞提供了选择性的治疗靶点。综述了近年来已报道的MTHFD2抑制剂的开发、优化和最新进展,讨论其作为抗肿瘤药物的治疗潜力,并提出未来开发的潜在挑战。

1098例不良妊娠女性亚甲基四氢叶酸还原酶基因多态性分析

目的 探讨不良妊娠女性亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)基因A1298C、C677T位点多态性分布及叶酸代谢能力,为叶酸的个体化补充提供依据。方法 选择2017年1月—2020年12月聊城市东昌府区妇幼保健院收治的1 098例非正常妊娠女性作为研究对象。采用荧光定量聚合酶链反应(PCR)检测MTHFR基因A1298C、C677T位点的不同基因型在1 098例不良妊娠女性中的分布,并进行叶酸代谢能力评估;分析并比较A1298C、C677T位点基因型在不同地区不良妊娠女性中的分布差异。结果 MTHFR基因C677T位点的突变基因型(TT+CT)频率为89.25%,明显高于A1298C位点的突变基因型CC和AC(突变频率为24.59%),差异具有统计学意义(P<0.05)。1 098例不良妊娠女性中,较弱及弱叶酸代谢能力者占比为91.26%。在我国不同地区的不良妊娠女性中,A1298C位点的突变基因型分布频率为22.0%~50.0%,C677T位点的突变基因型分布频率为44.7%~88.5%,C677T位点的突变率较高。结论 不良妊娠女性的MTHFR基因具有较高的突变率,且叶酸代谢能力多低于正常水平,应个体化补充叶酸,提高叶酸补充效率,降低不良妊娠发生率。

贵阳地区孕产妇5,10-亚甲基四氢叶酸还原酶和甲硫氨酸合成酶还原酶基因多态性研究

目的研究贵阳地区孕产妇5,10-亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)和甲硫氨酸合成酶还原酶(MTRR)基因多态性,为叶酸个性化增补方案提供参考依据。方法选取2018年11月至2019年10月于贵州中医药大学附属第一医院建档的3600名健康孕产妇作为研究对象,均进行MTHFR C677T、A1298C位点及MTRR A66G位点突变检测。分析贵阳孕产妇MTHFR和MTRR基因位点多态性分布及贵阳孕产妇叶酸代谢利用能力风险,比较不同地区叶酸代谢基因位点多态性分布。结果贵阳孕产妇MTHFR C677T位点频率分别为CC(37.78%)、CT(47.58%)及TT(14.64%),等位基因频率分别为C(61.57%)和T(38.43%);MTHFR A1298C位点频率分别为AA(62.39%)、AC(33.31%)及CC(4.31%),等位基因频率分别为A(79.04%)和C(20.96%);MTRR A66G位点频率分别为AA(57.67%)、AG(36.39%)及GG(5.94%),等位基因频率分别为A(75.86%)和G(24.14%)。贵阳地区孕产妇MTHFR C677T位点TT纯合突变型频率低于郑州及胶东地区孕产妇,整体叶酸代谢利用水平高于郑州与胶东地区孕产妇,差异有统计学意义(P<0.05)。此外,贵阳地区孕产妇MTHFR C677T位点TT纯合突变型频率低于绍兴地区高同型半胱氨酸(Hcy)水平孕产妇,而MTHFR A1298C位点AC杂合突变型、CC纯合突变型频率高于绍兴地区高Hcy水平孕产妇,差异有统计学意义(P<0.05)。贵阳地区孕产妇与其他地区MTHFR A1298C及MTRR A66G位点突变频率比较差异无统计学意义。结论因不同地区人口遗传结构特征,叶酸代谢相关的MTHFR C667T、MTHFR A1298C、MTRR A66G 3个基因位点频率分布具有明显地域差异,特别是MTHFR C677T位点的地区差异显著,需根据地区基因突变情况实施个性化的叶酸增补方案。

血清同型半胱氨酸及亚甲基四氢叶酸还原酶与先兆流产相关性研究

目的探讨血清同型半胱氨酸(Hcy)水平及亚甲基四氢叶酸还原酶基因(MTHFR)C677T、A1298C位点多态性与先兆流产的关系。方法以93例先兆流产患者为病例组,99例健康孕妇为对照组,采用荧光定量PCR技术检测MTHFR基因C677T和A1298C位点多态性,同时应用酶循环法测定血清Hcy水平。比较病例组和对照组间基因型分布频率和血清Hcy水平差异。结果病例组血清Hcy水平明显高于对照组;高Hcy是先兆流产的危险因素(OR=2.056,P=0.016);MTHFR C677TT基因型携带者血清Hcy水平明显高于其他基因型;A1298CC基因型携带者血清Hcy水平明显高于AA野合型;病例组A1298CC纯合基因频率明显高于对照组;差异均有统计学意义(P<0.05)。结论 Hcy升高是导致先兆流产的重要危险因素;MTHFR A1298CC纯合突变可致血清Hcy水平升高与先兆流产的发生有一定的相关性。

亚甲基四氢叶酸还原酶基因多态性与分支动脉粥样硬化疾病早期神经恶化相关性研究

目的探讨血浆同型半胱氨酸及亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)C677T基因多态性与分支动脉粥样硬化疾病早期神经恶化(END)的相关性。方法分支动脉粥样硬化疾病患者168例,根据诊断分为END组88例,非END组80例。采用美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分评估患者神经功能。采用多变量logistic回归分析确定END的危险因素。通过PCR荧光定量进行基因分型,分析基因型的分布情况。结果END组糖化血红蛋白、同型半胱氨酸和入院时NIHSS评分明显高于非END组(P<0.05,P<0.01)。多因素logistic回归分析显示,糖化血红蛋白(OR=1.531,95%CI:1.143~1.982,P=0.024)、同型半胱氨酸(OR=2.786,95%CI:1.193~6.943,P=0.036)和入院时NIHSS评分(OR=1.668,95%CI:1.175~2.342,P=0.004)为END的危险因素。MTHFR C677T基因T/T型同型半胱氨酸(18.33±0.74)μmol/L最高,其次C/T型同型半胱氨酸(16.11±0.79)μmol/L,C/C型同型半胱氨酸(13.29±0.53)μmol/L最低(P=0.024)。结论血浆同型半胱氨酸水平是分支动脉粥样硬化疾病患者END的独立危险因素。MTHFR C677T基因T/T型血浆同型半胱氨酸水平最高。

亚甲基四氢叶酸还原酶基因多态性与高同型半胱氨酸血症、高脂血症及代谢综合征的相关性研究

目的探讨亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)基因多态性与高同型半胱氨酸血症(HHcy)及高脂血症(HL)合并代谢综合征(MS)的相关性。方法选取MS患者98例作为观察组,选择健康志愿者49例作为对照组。观察组中,根据是否患有HHcy分为MS合并HHcy组(n=55)与MS未合并HHcy组(n=43),根据是否患有HL分为MS合并HL组(n=41)与MS未合并HL组(n=57)。比较不同组别患者MTHFR基因多态性的情况。结果 MS合并HHcy组与MS未合并HHcy组患者A1298C位点的基因型无显著差异(P> 0. 05),而C667T位点的基因型存在显著差异(P <0. 05)。MS合并HL组与MS未合并HL组患者C667T与A1298C位点的基因型均无显著差异(P> 0. 05)。观察组与对照组患者C667T与A1298C位点的基因型无显著差异(P> 0. 05)。结论 MTHFR C667T基因突变是诱发HHcy的高危因素。

亚甲基四氢叶酸还原酶基因在氯氮平诱导代谢综合征中的作用

目的:探讨亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)在氯氮平诱导代谢综合征(MS)中的作用。 方法:根据《美国国家胆固醇教育项目成人治疗组第三次指南》(NCEP-ATPⅢ)标准,将服用氯氮平≥2年的576例患者分为MS组(n=246)和非MS组(n=330);测量入组者身体及糖脂生化指标;使用聚合酶链式反应-限制性片段长度多态性(PCR-RFLP)技术检测入组者MTHFR基因C677T位点基因型及等位基因频率,分析各基因型间的生化指标。结果:MS组体质量指数(BMI)、腰围、空腹血糖(GLU)、血清三酰甘油(TG)水平及血压显著高于非MS组,血清高密度脂蛋白(HDL)水平显著低于非MS组(P<0.05或P<0.01)。MS组C677T位点TT基因型及T等位基因频率显著高于非MS组(P<0.05或P<0.01);与TC及CC基因型比较,TT基因型患者BMI及GLU水平显著增高,HDL水平显著降低(F=12.14,F=4.62,F=7.64;P均<0.001)。 结论:MTHFR基因C677T位点多态性影响血浆同型半胱氨酸代谢,增加氯氮平诱导MS的风险。

内皮型一氧化氮合酶和N5,N10-亚甲基四氢叶酸还原酶基因多态性与苏皖地区汉族人群早发冠心病易感性的相关关系

目的探讨内皮型一氧化氮合酶(eNOS)基因第7外显子G894T突变和N5,N10-亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)基因C677T突变与苏皖地区汉族人群早发冠心病(PCAD)发病的关系。方法采用病例对照研究的方法,应用聚合酶链反应-限制性片长多态性(PCR-RFLP)技术,分别检测131例PCAD患者(PCAD组)和131例年龄、性别相匹配的无冠心病者(对照组)的eNOS和MTHFR基因的单核苷酸多态性,判定其基因型并统计各基因型及等位基因的频率。结果 eNOS基因G894T多态性在PCAD组和对照组中的基因型分布(χ2=2.072,P=0.355)和T等位基因频率(χ2=0.727,P=0.394)差异均无统计学意义。MTHFR基因C677T基因型在PCAD组CT和TT型分布均高于对照组(χ2=14.290,P=0.001),T等位基因频率亦高于对照组(χ2=16.339,P=0.000),差异有显著性(P<0.05)。Logistic回归分析显示,携带MTHFR基因C677T TT基因型是PCAD发病的独立危险因素。结论eNOS基因G894T多态性可能与苏皖地区汉族人群PCAD发病无关;MTHFR基因677C/T多态性的TT基因型可能增加苏皖地区汉族人群PCAD的患病风险,T等位基因可能是PCAD的遗传易感基因。

5,10-亚甲基四氢叶酸还原酶基因多态性与同型半胱氨酸相关性研究

目的研究厦门地区5,10-亚甲基四氢叶酸还原酶基因多态性调查及其与同型半胱氨酸水平相关性。方法随机选取厦门大学附属第一医院2018年8月—2019年2月心内科住院和门诊心血管疾病患者202例,统计分析不同性别患者的一般资料,并多元线性回归分析血浆Hcy水平和MTHRF C667T不同基因型。结果男性患者的年龄显著高于女性(P<0.05),身体质量指数显著低于女性(P<0.05),男性、女性TT基因型患者的血浆Hcy水平均显著高于CC基因型、CT基因型(P<0.05)。对混杂因素进行调整前后男性、女性TT基因型患者的血浆Hcy水平均显著高于CC基因型、CT基因型(P<0.05)。结论厦门地区5,10-亚甲基四氢叶酸还原酶基因C677T纯合突变可能是同型半胱氨酸水平升高的重要遗传因素,同时有性别差异存在。

H型高血压亚甲基四氢叶酸还原酶基因(MTHFR基因)与中医证型的相关性研究

目的:观察H型高血压亚甲基四氢叶酸还原酶基因(MTHFR基因)变异与中医证型的联系。方法:选择H型高血压患者188例进行中医辨证分型,通过MTHFR基因C677T位点突变检测分为TT组、CT组、CC组,分析H型高血压患者MTHFR基因的多态性与中医高血压证型的关系。结果:TT基因组的同型半胱氨酸(Hcy)水平与其他两组比较,差异有统计学意义(P<0.05)。各中医证型的MTHFR基因频率及等位基因频率比较,差异具有统计学差异(P<0.05)。Logistic回归分析示MTHFR基因突变是H型高血压痰湿壅盛证的危险因素。结论:H型高血压MTHFR基因C677T变异会引起Hcy升高,是H型高血压痰湿壅盛证的危险因素。

肾透明细胞癌中分泌型卷曲相关蛋白1基因甲基化及其表达与亚甲基四氢叶酸还原酶C677T基因多态性的关系

目的探讨人肾透明细胞癌组织中分泌型卷曲相关蛋白1基因(SFRP 1)的甲基化状态及其mRNA表达与亚甲基四氢叶酸还原酶C677T(MTHFR C677T)基因多态性的关系。方法采用PCR-RFLP技术分别检测38例手术切除的肾透明细胞癌区和外周正常肾脏组织标本MTHFR基因677(C→T)多态,并分别以Real-time PCR和和甲基化特异性PCR(MSP)技术检测SFRP 1基因的表达和甲基化状态。结果 SFRP 1基因失表达和/或低表达的肾透明细胞癌组织其启动子区处于高甲基化状态,MTHFR 677CC基因型的肾透明细胞癌组织SFRP 1甲基化升高且其表达降低,SFRP 1的甲基化及其表达与MTHFRC677T基因多态性有明显相关性。结论 MTHFR基因多态性通过影响SFRP 1基因的甲基化状态而调控其表达,可能在肾癌的发生、发展中具有重要作用。

亚甲基四氢叶酸还原酶基因多态性与脑血管疾病相关性的研究

随着人们生活水平的提高,老龄化进程的加快以及传染病的进一步控制,我国居民疾病谱和死亡谱已发生明显变化,以心脑血管疾病等为代表的慢性病已成为严重威胁我国人民健康的主要公共卫生问题。

亚甲基四氢叶酸还原酶基因及甲硫氨酸合成酶基因多态性与口服叶酸治疗高同型半胱氨酸血症疗效的关系研究

目的分析亚甲基四氢叶酸还原酶基因(MTHFR)和甲硫氨酸合成酶基因(MTR)多态性与口服叶酸治疗高同型半胱氨酸血症(HHcy)疗效的关系及基因与环境在治疗效果中的交互作用。方法选取2014年6—9月于郑州大学第五附属医院神经内科检查血浆同型半胱氨酸(Hcy)水平的住院HHcy患者515例为研究对象。常规治疗基础上给予口服叶酸(5 mg/d)治疗90 d。治疗中期(叶酸补充45 d)行第1次电话随访,治疗结束(叶酸补充90 d)行第2次电话随访,督促患者遵循医嘱服药,并在治疗结束后到医院复查血浆Hcy水平。按照复查血浆Hcy水平将患者分为失败组(Hcy≥15.0μmol/L)和成功组(Hcy<15.0μmol/L)。收集患者的基线资料,选取MTHFR上2个单核苷酸多态性(SNP)位点和MTR上1个SNP位点,分别为:rs1801133、rs1801131和rs1805087;采用Sequenom公司的时间飞行质谱生物芯片系统(Mass Array系统)检测基因分型和等位基因,采用多因素降维法(MDR)分析基因-环境交互作用。结果随访结束后,剔除服药依从性差或者失访患者131例,剔除两次服药依从性均一般的患者125例,剩余259例。其中失败组115例,成功组144例。失败组患者糖尿病病史发生率、高血压病史发生率、冠心病病史发生率、基线血浆Hcy水平均高于成功组(P<0.05)。成功组3个SNP位点的基因型分布均符合Hardy-Weinberg平衡(rs1801133:χ2=0.11,P=0.170;rs1801131:χ2=0.00,P=1.000;rs1805087:χ2=0.01,P=0.860)。单因素非条件Logistic回归分析结果显示,rs1801133位点的TT基因型、T等位基因,rs1801131位点的AC基因型、AC+CC基因型、C等位基因与叶酸治疗HHcy疗效有回归关系(P<0.05)。MDR软件结果显示,最优模型为高血压病史、冠心病病史和rs1801133的三因素交互模型(P<0.05)。结论 MTHFR rs1801133位点的TT基因型和等位基因T可增加叶酸治疗HHcy失败的风险;rs1801131位点的AC基因型、AC+CC基因型和等位基因C可降低叶酸治疗HHcy失败的风险。MTR rs1805087位点基因型及等位基因与叶酸治疗HHcy疗效无回归关系。高血压病史、冠心病病史、rs1801133位点对叶酸治疗HHcy的疗效具有交互作用。

西安地区汉族亚甲基四氢叶酸还原酶的两种基因多态性

目的 :了解西安地区汉族人MTHFR基因C677T和A12 98C两个位点的遗传多态性 .方法 :应用聚合酶链反应 限制性片段长度多态性 (PCR RFLP)调查西安地区 96个汉族人的基因型分布 .结果 :677T等位基因的分布频率为 4 5 %,TT纯合子占 18%;12 98C等位基因的分布频率为 2 0 %.CC合子占 3 %;双杂合子 677CT ,12 98AC占 2 1%.结论 :调查显示这两个位点的遗传多态性与文献报道不同 ,可能具有群体差异性 .

缺血性脑卒中患者血管紧张素转换酶与N^5,N^(10)-亚甲基四氢叶酸还原酶基因多态的关联性分析

目的研究缺血性脑卒中(IS)患者血管紧张素转换酶(ACE)与N5,N10-亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)基因多态的关联性。方法采用PCR和变性高效液相色谱技术检测454例IS患者和334例对照者的ACE基因I/D多态和MTHFR基因C677T多态的分布。结果病例组的DD、ID、Ⅱ和CC、CT、TT基因型的频率分别为22.5%、43.4%、34.1%和51.8%、40.5%、7.7%,而对照组则为17.4%、45.5%、37.1%和56.9%、38.3%、4.8%;DD型与大动脉粥样硬化型IS(LAA)相关,TT型和T等位基因与LAA和心源性IS相关。TT+DD和TT+ID存在协同作用,增加了患IS的风险。结论DD、TT基因型和T等位基因是IS的易患因子,ACE基因与MTHFR基因在IS的发病过程中存在协同作用。

亚甲基四氢叶酸还原酶基因多态性与妊娠高血压综合征关系的研究

目的研究亚甲基四氢叶酸还原酶(methylenetetrahy-drofolatereductase,MTHFR)基因C677T多态性与妊娠高血压综合征发病的相关性。方法应用聚合酶链反应、限制性片段长度多态性分析方法对正常妊娠妇女与妊高征患者MTHFR基因的C677T位点遗传多态性进行分析。结果妊高征组MTHFR基因C677T位点变异体(T677/T677、C677/T677)频率明显高于正常妊娠组(χ2=11.11,P<0.005),两组间T677等位基因频率比较,也存在显著性差异(χ2=11.25,P<0.001)。结论MTHFR基因的位点突变与妊高征的发病有关,T677等位基因可能是妊高征的易感基因。

重型抑郁症患者亚甲基四氢叶酸还原酶基因多态性检测

目的探讨北方汉族人群5,10-亚甲基四氢叶酸还原酶基因多态性与重型抑郁症的关系。方法采用病例-对照研究。聚合酶链反应-限制性片段长度多态性技术检测MTHFRC677T及A1298C基因多态性。结果 (1)对照组677TT基因型频率及T等位基因频率分别为13.16%和39.80%;1298CC基因型和C等位基因频率分别为1.32%和12.83%;(2)抑郁症组MTHFR677TT基因型频率(35.53%)明显高于正常对照组(13.16%)(P<0.001),677 T等位基因频率(57.24%)明显高于对照组(39.80%)(P<0.001)。(3)Logistic回归分析,C677T基因型与疾病的发生有关(P<0.001)。结论 MTHFRC677T基因变异与本组重症抑郁症发病有关,是其发病的危险因素;MTHFRA1298C基因变异与本组重症抑郁症发病无关联。

亚甲基四氢叶酸还原酶基因多态性研究进展

亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)是叶酸代谢过程的关键酶,其基因多态性与其活性密切相关,而活性直接或间接影响体内甲基化过程。叶酸是细胞DNA合成、修复的重要物质,体内叶酸吸收代谢异常将会引起尿嘧啶碱基错配,引起DNA及组蛋白甲基化异常,进而影响核酸甲基化,改变基因表达,引起相关疾病。

亚甲基四氢叶酸还原酶基因多态性与胃癌关系的研究

目的 探讨重庆地区人群亚甲基四氢叶酸还原酶基因多态性与胃癌的关系。方法 采用聚合酶链反应和限制性片段长度多态性技术 ,检测 6 6例胃癌和 10 1例正常对照的MTHFR基因C6 77T多态性。结果 MTHFRC6 77T呈多态性 ,可分为3种类型 :6 77CC、6 77CT、6 77TT。胃癌组 3种基因型频率分别为 :6 77CC 4 5 .5 %、6 77CT 4 0 .9%、6 77TT 13.6 % ,等位基因频率6 77C为 6 5 .9% ,6 77T为 34.1%。对照组中 6 77基因频率分别为 :6 77CC 4 8.5 %、6 77CT 4 2 .6 %、6 77TT 8.9% ,等位基因频率6 77C为 6 8.8% ,6 77T为 31.2 % ,胃癌组与对照组相比无显著差异。以 6 77CC基因型作为参考 ,胃贲门癌 6 77CT基因型OR为0 .2 1,95 %CI(0 .0 3～ 0 .99) ,6 77CT +TT基因型OR为 0 .2 6 ,95 %CI(0 .0 7～ 0 .98) ;胃体癌 6 77TT基因型OR为 3.6 3,95 %CI(1.0 2～ 12 .72 )。结论 重庆地区人群中 ,亚甲基四氢叶酸还原酶基因C6 77T多态性是胃贲门癌的保护因素 。