叶酸还原载体基因RFC1 G80A多态性与胃癌易感性关系的分子流行病学研究

目的：探讨中国华东汉族人群叶酸还原载体（reduced folate carrier，RFC1）基因G80A多态与胃癌易感性的关系。方法：本组为病例对照研究，经组织学确诊的宜兴高发区胃腺癌病例261例，并选择与病例年龄和性别频数匹配的人群对照295例，以PCR内切酶片段长度多态性方法，比较不同基因型与胃癌风险的关系，并探讨吸烟、饮酒等因素在其中的影响。结果：与携带80GG基因型者比较，携带80AA基因型者胃癌风险增加1．79倍（校正OR=2．79，95％CI：1．77～4．39）；以携带80GG和GA基因型者为参照（隐性模型），80AA变异基因型者胃癌风险增加1．59倍（校正OR=2．59，95％CI：1．77～3．80），且这一显著的相关性在60岁以上（校正OR=2．96，95％CI：1．63～5．37）、女性（校正OR=8．28，95％CI：2．95～23．26）、非吸烟者（校正OR=3．68，95％CI：1．94～6．98）和非饮酒者（校正OR=3．08，95％CI：1．76～5．41）中更为显著。结论：RFC1G80A多态可能与中国汉族人群胃癌遗传易感性有关，值得进一步进行功能学探讨及大样本人群验证。

还原性叶酸载体RFC1 G80A 基因多态性与大剂量甲氨蝶呤治疗儿童急性淋巴细胞白血病毒性反应关系的Meta分析

目的 系统评价还原性叶酸载体RFC1 G80A基因多态性与大剂量甲氨蝶呤(MTX)治疗儿童急性淋巴细胞白血病(ALL)毒性反应的关系。方法 以PubMed、Web of Science、中国知网、万方和维普数据库为数据来源,检索有关RFC1 G80A基因多态性与HDMTX治疗ALL毒性反应关系的文献。由2名研究者独立进行文献筛选、研究资料提取和发表偏倚分析。应用Review Manager 5.3和stata 12.0进行Meta分析。结果 最终纳入文献共12篇,共1 151例患者。Meta分析结果显示,与GA+GG型患者比较,AA型患者使用MTX治疗的骨髓抑制发生率更高[OR=2.82,95%CI(1.78,4.47),P<0.0001],胃肠道反应发生率更高[OR=1.73,95%CI(1.03,2.91),P=0.04],肝毒性、肾毒性、黏膜炎、皮疹、神经毒性、白细胞减少、血小板减少症发生率差异均无统计学意义(均P>0.05)。结论 RFC1 G80A基因多态性是ALL患者使用HD-MTX治疗发生毒性反应的预测因子,AA型患者与GG+GA型患者比较,更容易发生毒性反应,但仍需更大样本量、给药标准和评价标准统一的临床研究来证实。

急性淋巴细胞白血病患儿还原叶酸载体基因多态性与甲氨蝶呤不良反应的关系

目的研究还原叶酸载体基因(RFC1)A80G多态性对急性淋巴细胞白血病(ALL)患儿使用大剂量甲氨蝶呤(HDMTX)化疗的不良反应以及甲氨蝶呤(MTX)排泄延迟的影响。方法筛选ALL患儿40例,提取其基因组DNA,用DNA直接测序法检测RFC1 80位点基因型,观察所有患儿经HDMTX化疗后的不良反应,并应用荧光偏振免疫分析法(FPIA)测定MTX血药浓度。结果 ALL患儿在HDMTX化疗中,RFC1 80AA基因型者骨髓抑制发生的风险是GG基因型者的8.67倍(OR=8.67,95%CI:1.05～71.57,P=0.045);RFC1 A80G基因型与肝脏损害无明显相关,与MTX排泄延迟亦无明显相关。结论 RFC1 80位基因型可能成为预测ALL患儿HDMTX化疗不良反应的有效遗传学标记,值得进一步进行功能学探讨及大样本人群验证。

还原叶酸载体基因(RFC1)与神经管和颅面畸形病因学关系的研究进展

神经管畸形和颅面畸形是最常见的出生缺陷,由遗传和环境因素共同作用所致,大规模的人群流行病学研究已证实,叶酸能降低发生这类畸形的危险。叶酸缺乏是神经管和颅面畸形发生的主要环境因素,但其机制尚不清楚,通过对与叶酸代谢有关的还原叶酸载体(reducedfolatecarrier,RFC)的生化特点、生理功能、还原叶酸载体基因(RFC1)结构功能、调控、表达及其与叶酸水平和神经管颅面畸形的关系等研究进展进行综述,从而为神经管和颅面畸形的病因学研究提出可能的候选基因。

还原性叶酸载体1 G80A基因多态性与急性淋巴细胞白血病患儿使用大剂量甲氨蝶呤不良反应关系的系统评价

目的:探讨还原叶酸载体1(reduced folate carrier 1,RFC1)G80A基因多态性与儿童急性淋巴细胞白血病(acute lymphoblastic leukemia,ALL)患者使用大剂量甲氨蝶呤(high dose methotrexate,HDMTX)化疗后不良反应的关系。方法:计算机检索PubMed、Cochrane图书馆和EMBase等数据库,收集RFC1G80A基因多态性与ALL患儿使用HDMTX化疗后发生不良反应的相关性研究,纳入符合标准的临床研究文献,提取有效数据,采用Rev Man 5.3软件对数据进行分析,比较不同RFC1G80A基因型ALL患儿使用HDMTX的不良反应发生情况。结果:共纳入英文文献6篇,Meta分析结果显示,RFC1G80A AA型患儿使用HDMTX的不良反应发生率高于RFC1G80A GA+RFC1G80A GG型患儿,差异具有统计学意义(OR=1.28,95%CI=1.00~1.63,P=0.05)。结论:RFC1G80A基因多态性与HDMTX的不良反应具有统计学意义的相关性。由于本研究纳入的文献数量有限,因此需要谨慎对待评价结果,尚需更多设计更合理、大样本量和多中心的临床对照研究进一步证实。

母亲还原叶酸载体1基因80G／A多态性与子女唐氏综合症易感性关系的meta分析

目的:探讨母亲还原叶酸载体1(RFC1)基因80G/A多态性与子女唐氏综合症(DS)易感性的相关性。方法:计算机检索PubMed、MEDLINE、Web ofScience、CNKI、CBM数据库,收集从建库至2012年9月间关于母亲RFC1基因80G/A多态性与子女DS易感性相关性的病例对照研究,对符合纳入标准的文献进行Meta分析。结果:共纳入7个研究,包括病例625例,对照767例。Meta分析结果显示:母亲RFC1基因80G/A多态性与子女DS易感性的相关性在各比较模型中差异无统计学意义〔A Vs.G:OR=0.85,95%CI(0.73,1.00);AA Vs.GG:OR=0.73,95%CI(0.53,0.99);AA Vs.AG+GG:OR=0.82,95%CI(0.63,1.06);AA+AG Vs.GG:OR=0.81,95%CI(0.64,1.03)〕。基于人种的亚组分析结果显示,两者相关性无统计学意义。结论:目前的研究结果显示,母亲RFC1基因80G/A多态性与子女DS易感性无明显相关性。

儿童还原叶酸载体基因多态性与急性淋巴细胞性白血病易感性关系

目的研究还原叶酸载体基因(Reduced folate carrier,RFC1)A80G多态性与儿童急性淋巴细胞白血病(Acute lymphoblastic leukemia,ALL)易感性的关系。方法本研究为病例对照研究,采用DNA直接测序法对30例ALL儿童(ALL组)及70名健康儿童(对照组)进行RFCl80A→G基因型的测定,分析该基因型在ALL组与对照组之间的分布差异。结果与携带80GG基因型者比较,携带80AA基因型者ALL风险增加4.5倍(OR=4.50,95%CI:1.17-17.30);以携带80GG和GA基因型者为参照,80AA变异基因型者ALL风险增加3.22倍(OR=3.22,95%CI:1.24-8.41)。结论RFC1A80G多态可能是儿童急性白血病发病的易感因素之一。

神经管畸形儿及其父母还原叶酸载体基因多态性的FBAT关联研究

目的：探讨神经管畸形（neuraltubedefects,NTDs）儿及其父母的还原叶酸载体基因（reduced folate carrier gene,RFC1）A80G多态性在NTDs发生危险中的作用,为探讨NTDs遗传易感标记物提供流行病学依据。方法：应用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性（PCR-RFLP）技术,检测104例NTDs儿及其父母和100例健康对照儿及其父母的RFC1 A80G多态性,利用病例-父母对照研究中传递/不平衡检验（TDT检验）和以家系为基础的关联检验（FBAT检验）分析NTDs儿的父母RFC1基因A80G多态性与NTDs发生危险的关联,及其在子代中传递的作用强度。结果：患儿父母均为杂合子GA/GA的比例高达36.36%,NTDs患儿成为纯合子GG的概率为25%时具有统计学意义（P〈0.05）,表明患儿接受父母遗传的G等位基因的概率均为25%,并有发生NTDs危险的可能。NTDs的TDT检验结果显示,患儿父母传递等位基因G的危险性是传递等位基因A危险性的1.56倍（95%CI：1.07~2.28）,认为该基因在亲代和NTDs子代间存在传递失衡现象。FBAT检验中,不论显性模型还是隐性模型,均未发现等位基因G与NTDs的发生危险存在关联,该结果与上述病例-父母对照研究TDT检验结果不一致。结论：虽然TDT检验中G等位基因与NTDs发生危险有关,但FBAT检验未发现G等位基因与NTDs发生危险存在关联,应进一步加大核心家系数量验证该结果。

还原性叶酸载体与骨肉瘤甲氨蝶呤化疗

大剂量甲氨蝶呤化疗明显地提高骨肉瘤治疗效果,但其耐药性也被认为是骨肉瘤预后不良的主要因素。跨膜运输甲氨蝶呤入胞的重要载体还原性叶酸载体的低表达和功能活性障碍是骨肉瘤甲氨蝶呤原发性耐药的基本原理。基因治疗可能成为未来逆转其耐药的最有希望的途径之一。该文就还原性叶酸裁体的分子特性及其参与肿瘤耐药的机制、与骨肉瘤的相关研究作一综述。

母亲还原叶酸载体基因多态性与子代先天性心脏病关联的病例对照研究

目的探讨母亲还原叶酸载体(reduced folate carrier,RFC)基因多态性与子代先天性心脏病(congenital heart disease,CHD)的关系。方法采用基于医院的病例对照研究,以2017年11月至2020年3月于湖南省儿童医院心胸外科就诊的683例CHD婴儿的母亲为病例组,以同期在该院就诊并排除任何畸形的740例婴儿的母亲为对照组。使用调查问卷收集研究对象的暴露资料,并采集产妇5 mL静脉血用于基因多态性检测。采用多因素logistic回归分析RFC基因多态性及其单倍型与CHD的关联,并采用广义多因子降维法分析基因-基因间交互作用。结果多因素logistic回归显示,在控制混杂因素后,母亲RFC基因2个位点rs2236484 (AG vs AA:OR=1.91,95%CI:1.45~2.51;GG vs AA:OR=1.96,95%CI:1.40~2.75)和rs2330183 (CT vs CC:OR=1.39,95%CI:1.06~1.83)的多态性与子代CHD风险存在关联。母亲携带单倍型G-G (OR=1.21,95%CI:1.03~1.41)和T-G (OR=1.25,95%CI:1.07~1.46)显著增加子代CHD的风险。交互作用分析显示,RFC基因各位点在CHD发生中存在交互作用(P<0.05)。结论母亲RFC基因多态性及各位点间的交互作用与子代CHD的发生相关。[中国当代儿科杂志,2021,23 (6):547-554]

还原性叶酸载体基因多态性与大剂量甲氨蝶呤化疗反应的关系分析

目的研究还原性叶酸载体(RFC1)基因多态性与大剂量甲氨蝶呤(HD-MTX)化疗反应的关系。方法选取我院2016年8月—2018年4月收治的急性淋巴细胞白血病(ALL)患儿90例,提取患儿血液DNA后检测其RFC1 80位点基因型,比较AA、AG+GG基因型患儿在HD-MTX治疗后化疗反应发生率,分析RFC1 G80A基因多态性与HD-MTX治疗后化疗反应发生的关系,测定不同基因型患儿化疗48 h后血药浓度,比较AA型、AG+GG型患儿与HD-MTX排泄延迟的关系。结果本组AA型24例、AG型45例、GG型21例,AA型患儿骨髓抑制、肝功能损伤、排泄延迟率发生的风险高于AG+GG型(P<0.05),AA型与AG+GG型患儿口腔黏膜炎和消化道反应发生率均无统计学意义(P>0.05)。结论 ALL患儿RFC1 G80A基因多态性与HD-MTX化疗反应存在相关性,可能成为预测HD-MTX化疗反应的遗传学标记。

子代还原叶酸载体基因遗传变异与先天性心脏病和唇腭裂的关联

孕期增补叶酸可以有效降低神经管畸形（neural tube defects，NTDs）的初发和再发。也有流行病学证据表明，妇女孕早期服用含叶酸的多种维生素可以减少先天性心脏病（congenital heart defects，CHD）和唇腭裂（cleftlip with Or without clef tpalate，CLP）的发生危险。虽然推测含叶酸的多种维生素可以修复遗传学上有缺陷的发育功能，但叶酸可以减少这些疾病危险的机制尚不清楚。因此，研究影响叶酸吸收、转运和代谢可以为这些机制的研究提供依据。

神经管畸形与还原叶酸载体基因多态性及可疑危险因素的流行病学研究

母亲妊娠前后增补叶酸可以有效降低胎儿神经管畸形(neural tube defects,NTDs)的初发和再发.然而,目前对叶酸预防NTDs效果的作用机制尚不清楚.叶酸代谢过程中有几个关键的酶,如5,10-亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)、蛋氨酸合酶还原酶(M T R R)、胱硫醚β合酶(CBS)等,其基因缺陷均可导致高同型半胱氨酸(Hcy)血症.大量研究证实,Hcy与NTDs发生有关,MTHFR是NTDs发生的遗传易感基因.因此,从研究影响细胞对叶酸吸收、转运、代谢的遗传变异着手来寻找候选基因,可以了解叶酸预防作用的机制.机体在利用叶酸过程中,除上述与叶酸代谢有关的酶外,尚有叶酸转运过程中涉及到的受体及载体,如叶酸受体(folate receptor,FR)和还原叶酸载体(reduced folate carrier,RFC),它们在叶酸吸收转运进入细胞过程中发挥着关键作用.本研究的目的是探索RFC1A80G多态性及其它可疑危险因素对NTDs的影响,为NTDs病因研究提供流行病学依据.

类风湿关节炎患者还原型叶酸载体1基因多态性与甲氨蝶呤疗效、血药浓度及不良反应的相关性

目的探究类风湿关节炎(RA)患者还原型叶酸载体1(RFC1)基因多态性与甲氨蝶呤(MTX)疗效、血药浓度及不良反应的关系。方法采用病例对照研究方法,收集2018年1月20日至2021年1月20日在商丘市第一人民医院行MTX治疗的268例RA患者,男性82例,女性186例,年龄(52.47±10.29)岁。检测其RFC1 G80A位点的基因型,检测初次服用MTX 48 h后的血药浓度,观察并统计治疗6个月后的疗效及不良反应。比较不同组别间RFC1 G80A位点基因型的差异,采用共线性诊断和logistic回归分析MTX疗效和血药浓度的影响因素。采用卡方检验比较不同基因型患者间不良反应的发生率。结果RFC1 G80A位点基因型(GG/GA/AA)及基因频率(G/A)分布在有效组和无效组中的差异有统计学意义(χ^(2)=6.583,P=0.037;χ^(2)=6.249,P=0.012),AA型治疗有效率59.26%(32/54)高于GG型36.49%(27/74)(χ^(2)=6.516,P=0.011);Logistic回归分析显示AA基因型患者相对于GG型的MTX治疗有效率的OR(95%CI)值为2.491(1.206~5.144)。AA型患者的48 h血药浓度为1.15(0.75,1.35)μmol/L,与GG型[0.74(0.61,1.18)μmol/L]和GA型[0.84(0.69,0.99)μmol/L]相比,差异有统计学意义(χ^(2)=7.152,P=0.028)。Logistic回归分析显示AA型患者48 h血药浓度较高的概率约为GG型的2.583(1.238~5.390)倍。肝功能损伤在3种不同基因型(GG/GA/AA)间的发生率差异有统计学意义(χ^(2)=12.606,P=0.002)。结论RFC1 G80A位点多态性能够影响RA患者的MTX疗效、血药浓度及肝功能损伤,AA型患者相对GG型疗效更好、血药浓度较高,但肝功损伤率也更高。

年轻母亲叶酸代谢基因多态性与唐氏综合征发生的关系

为探讨年轻母亲叶酸代谢相关基因MTHFR677C>T、MTRR66A>G、RFC-180G>A和MTR2756A>G多态性与唐氏综合征(Down syndrome,DS)发生的关系,采用随机病例-对照研究设计,应用PCR-RFLP方法检测60例DS患儿的母亲与68例正常生育女性的基因型。经χ2检验,MTHFR基因T等位基因频率在病例组和对照组中差异有统计学意义(P<0.05),而MTRR、MTR和RFC-1等位基因频率差异无统计学意义。Logistic回归分析显示:携带MTHFRTT基因型的母亲孕育DS患儿的风险显著增加(OR=3.51,95%CI=1.30～9.46,P<0.05),而杂合子CT以及CT合并TT基因型与DS发生风险无显著关联;携带MTRRGG基因型的母亲孕育DS患儿的风险增加3.16倍(OR=3.16,95%CI=1.20～8.35,P<0.05),而RFC-1和MTR突变基因型与DS发生风险无显著关联;MTHFR(CT+TT)/MTRR GG、MTHFR(CT+TT)/RFC-1 AA、MTHFR CC/MTR(AG+GG)、MTHFR(CT+TT)/MTR AA、MTRRGG/MTR AA和RFC-1 AA/MTR AA联合基因型与DS发生风险显著相关。结果表明,年轻女性MTHFR 677C>T、MTRR 66A>G位点变异是孕育DS患儿的独立风险因子,尚不能认为RFC-1 80G>A、MTR 2756A>G多态性与DS发生相关,而基因与基因多态位点之间存在交互和修饰效应。

还原叶酸载体基因G80A多态性与急性淋巴细胞白血病患儿甲氨蝶呤血药浓度及不良反应的关系研究

目的:研究还原叶酸载体基因(RFC1)G80A多态性与急性淋巴细胞白血病患儿甲氨蝶呤(MTX)血药浓度及不良反应的关系。方法:筛选急性淋巴细胞白血病患儿101例。采用聚合酶链反应-限制性片断长度多态性方法(PCR-RFLP)分析患儿RFC1G80A基因型,运用荧光偏振免疫分析法(FPIA)测定MTX血药浓度,同时观察患儿的不良反应。结果:相对野生基因型携带者,携有突变基因型的患儿MTX血药浓度高,RFC1G80A基因型与MTX不良反应的发生率无明显相关。发生排泄延迟的患儿MTX不良反应发生率较高。结论:影响MTX不良反应个体间差异的因素复杂,对单纯由于RFC1G80A多态性导致的血药浓度增高患者,须谨慎调整甲酰四氢叶酸钙解救方案。

中国南北方人群还原叶酸载体基因多态性分布研究

目的 描述中国人群还原叶酸载体(RFC1)基因型频率、等位基因频率在南北方、不同性别人群中的分布。方法 采用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性方法,对720份正常人外周血片DNA进行RFC1第80位SNP检测。结果 北方人群RFC1(A80G)基因的AA、GG和GA基因型频率分别为22.28％、31.09％和46.63％,南方人群RFC1(A80G)基因型频率分别为18.56％、22.75％和58.68％,南北方基因型频率差异存在统计学意义(P<0.01)。南北方人群G等位基因频率(分别为52.10％和54.40％)差异无统计学意义(P>0.05);男性RFC1(A80G)基因的AA、GG和GA基因型频率分别为24.88％、25.85％和49.27％,女性分别为18.83％、27.77％和53.40％,不同性别人群RFC1基因型频率差异无统计学意义(P>0.05)。男女性别G等位基因频率(分别为50.49％和54.47％)差异无统计学意义(P>0.05)。结论 初步认为RFC1基因型分布与北方神经管畸形率高于南方的分布特点一致。人群RFC1基因型分布研究可为RFC1基因突变与叶酸代谢相关疾病病因研究假设提供遗传学数据。

叶酸转运基因是中国人群神经管畸形发生的可疑危险因素

大量证据表明母亲妊娠前后增补叶酸可以有效预防神经管畸形(neural tube defects,NTDs)的发生,然而,目前对叶酸预防NTDs效果的作用机制尚不清楚.叶酸通道基因如还原叶酸载体基因(reduced folate carrier,RFC1),在叶酸吸收转运进入细胞过程中发挥着关键作用.