司他夫定的热分解机理及动力学

采用TG-DTG-DSC测定司他夫定（STVD）在N2气和空气气氛中的热分解过程及其在热分解过程中不同阶段残留物的红外光谱,运用量子化学GAMESS软件计算STVD分子的键级,探讨了STVD的热分解机理。采用Ozawa方法计算STVD各阶段热分解反应动力学参数,采用Dakin方程推算了不同使用温度下STVD的预期寿命。结果表明,STVD的热分解过程是一个三阶段过程,起始热分解步骤是联接胸腺嘧啶环与五元环的C—N键的断裂。在N2气中,第一阶段热分解温度范围为139-173℃,失重21.2%,反应活化能Ea=168.9 kJ/mol,指前因子A=2.884×1019min-1;第二阶段热分解温度范围为173-313℃,失重56.2%,Ea=96.4 kJ/mol,A=2.884×108min-1;第三阶段分解速率缓慢,至880℃仍有10.9%残重。在空气中,第一阶段热分解温度范围为139-166℃,失重19.1%,Ea=168.1 kJ/mol,A=2.188×1019min-1;第二阶段热分解温度范围为166-314℃,失重53.9%,Ea=154.9 kJ/mol,A=8.913×1013min-1;第三阶段热分解温度范围314-550℃,失重27%,Ea=116.9 kJ/mol,A=3.548×108min-1。STVD在常温下具有较好的热稳定性。

高效液相色谱-串联质谱法同时测定奈韦拉平、拉米夫定、司他夫定、齐多夫定和依非韦伦的血药浓度

目的建立高效液相色谱串联质谱技术(HPLC-MS/MS)同时检测奈韦拉平、拉米夫定、司他夫定、齐多夫定和依非韦伦(均为抗艾滋病药)的血药浓度方法。方法用蛋白沉淀法提取,色谱柱为EclipseXDB-C18(4.6mm×150mm,5μm),流动相为(甲醇+0.3%甲酸)-(水+0.3%甲酸)=80∶20,流量为0.5mL·min-1,用质谱多反应监测方法(MRM)检测。结果齐多夫定与拉米夫定的线性范围为25～3200μg.L-1,奈韦拉定与依非韦伦的线性范围为50～6400μg.L-1,最低检测限均为1μg.L-1;司他夫定的线性范围为100～3200μg.L-1,最低检测限为5μg.L-1,γ均大于0.99。高、中、低3个浓度的日内精密度小于10%,日间精密度小于15%,绝对回收率均大于50%。结论用HPLC-MS/MS法能同时快速、准确测定血浆中这5种药物。

抗病毒药司他夫定的合成

抗病毒药司他夫定的合成ＳＹＮＴＨＥＳＩＳＯＦＳＴＡＶＵＤＩＮＥ刘君＊孙锡浩曲春荣ａ陈雁君王慧云（山东济宁医学院化学教研室，山东２７２１１３；ａ济宁市第二人民医院，山东２７２１１３）ＬＩＵＪｕｎ＊，ＳＵＮＸｉ－Ｈａｏ，ＱＵＣｈｕｎ－Ｒｏｎｇａ，ＣＨＥＮ...

司他夫定片在人体药动学和相对生物利用度研究

目的研究司他夫定片剂的健康人体药动学和相对生物利用度。方法采用高效液相色谱法测定20名健康志愿者自身交叉、单剂量口服司他夫定胶囊和片剂各40mg后血浆司他夫定浓度。用3P97药动学软件进行药动学参数计算及生物等效性评价。结果两种司他夫定的药-时曲线均符合一房室模型,参比制剂、被试制剂的主要药动学参数如下:ρ_(max)分别为(1.01±0.24)和(0.95±0.30)mg·L^(-1);t_(max)分别为(0.78±0.22)和(0.70±0.21)h;t_(1/2ke)分别为(1.47±0.22)和(1.47±0.23)h;AUC_(0～t)分别为(2.21±0.46)和(2.08±0.53)mg·h·L^(-1);AUC_(0～∞)分别为(2.33±0.53)和(2.16±0.58)mg·h·L^(-1)。与标准参比制剂相比,被试制别的相对生物利用度F_(0～t)为(97.02±27.71)%,F_(0～∞)为(96.33±29.51)%。对两制剂间的AUC_(0～t)、AUC_(0～∞)和ρ_(max)进行双向单侧t检验,表明两种制剂具有生物等效性。结论司他夫定胶囊和片剂具有生物等效性。

司他夫定的合成

报道了以四乙酰核糖和胸腺嘧啶为起始原料 ,经中间体 5 甲基尿苷的抗艾滋病药物司他夫定的合成工艺 .四乙酰核糖与三甲硅保护的胸腺嘧啶缩合、醇解得到中间体 5 甲基尿苷 (4 ) .5 甲基尿苷甲磺酰化、环化、溴代后得到 2’ 溴 3’ 甲磺酸酯 (7) ,再经还原消除 ,去保护得到最终产物司他夫定 (9) .总收率 46 .4% .

抗艾滋病药物司他夫定与血液蛋白相互作用的研究

研究药物和血液中载体蛋白的相互作用对阐明药物在体内的转运、分布、代谢和药效等具有重要意义。运用稳态荧光、紫外-可见吸收光谱、动力学瞬态发射光谱和循环伏安法研究了抗艾滋病(HIV)药物司他夫定(stavudine,D4T)对人血清白蛋白(HSA)、牛血清白蛋白(BSA)和血红蛋白(Hb)三种血液蛋白的荧光猝灭机制,均为静态猝灭;得出不同温度(300K,310K,320K)下D4T和载体的结合常数Ka(Ka的大小顺序为Hb>HSA>BSA)和结合位点数n(n均为1);分析二者结合过程的热力参数ΔH,ΔS和ΔG,三种血液蛋白均为ΔG>0,ΔH>0,说明D4T和载体的结合是一种自发的放热过程,同时由ΔH<0,ΔS<0,推测出D4T与HSA,BSA和Hb之间的结合力都为氢键和范德华力;根据F9rster非辐射能量转移理论(FRET)分析了供体(蛋白)和受体(D4T)之间发生能量转移的可能性并计算了结合距离R0和r,其中r<7nm且0.5R0<r<1.5R0,表明从HSA,BSA和Hb到D4T之间发生能量转移的可能性很大。同时利用同步荧光,三维荧光和圆二色谱法得出,D4T与载体结合时对载体(HSA,BSA和Hb)的二级结构无影响,且三级构象变化不大。通过本文实验可知,HSA,BSA和Hb三种血液蛋白均可作为运输D4T到靶位置的良好载体蛋白,这些结果为更深入研究D4T药物分子设计和抗HIV作用的应用提供有利的实验依据。

司他夫定的合成

β-胸苷和对甲苯磺酰氯在吡啶中反应制得的3^+,5~■-二(对甲苯磺酰基)胸苷,在LiOH作用下醚化后,在KOH-t-BuOH体系中进行β-消除反应制得司他夫定,总收率69%。

司他夫定缓释微丸胶囊的制备与体外释放度考察

目的:研制司他夫定缓释微丸胶囊。方法:采用溶液法以流化床包衣制备载药微丸,以Kollicoat SR30D为包衣液包覆缓释衣层,制成膜控缓释微丸,考察聚合物增重、后处理方法及致孔剂等因素对缓释微丸释放度的影响。结果:致孔剂可改善缓释微丸的时滞现象,药物释放速度随膜厚及后处理时间的增加而变慢。结论:司他夫定缓释微丸胶囊具有较好的释药性能,是一种较理想的口服缓释制剂。

司他夫定胶囊质量分析与研究

目的:对国内不同厂家生产的司他夫定胶囊进行质量分析和研究。方法:采用法定标准对样品进行检验,参照国外标准及文献探索性研究了旋光度、薄层色谱行为、水分、制剂均一性、α-异构体、有关物质、溶出度、邻苯二甲酸酯类物质。结果:按法定标准检验的结果均符合规定。旋光度、薄层色谱行为、α-异构体、有关物质及制剂均一性结果均能符合《美国药典》(USP)规定,水分测定结果远高于USP限度。一个厂家的样品溶出曲线与参比制剂有差异。一个厂家的胶囊壳及内容物中均检出邻苯二甲酸二(乙-乙基己)酯(DEHP)或邻苯二甲酸二异丁酯(DIBP)两种邻苯二甲酸酯。结论:现行法定质量标准对控制产品质量基本可行,但与USP有一定差距;个别厂家需改进生产工艺。

司他夫定含量及有关物质的HPLC测定

采用反相高效液相色谱法测定了司他夫定的含量及有关物质。采用 ODS柱 ,流动相为水 -甲醇 (34∶ 6 6 ) ,检测波长 2 6 6 nm。司他夫定与有关物质的分离度良好。线性范围为 8～ 6 0 0 μg/ m l(r=0 .9999)。但样品溶液不稳定 ,宜在 2 h内完成测定。

国产与进口司他夫定胶囊在健康人体的生物等效性

目的评价国产和进口司他夫定胶囊在健康人体的生物等效性。方法18名健康志愿者自身交叉、单剂量口服司他夫定胶囊参比(40mg)和被试制剂(45mg)后,用高效液相色谱法测定血浆司他夫定浓度。用3P97药代动力学软件进行参数计算及生物等效性评价。结果2种司他夫定的药时曲线均符合一房室模型,参比制剂、被试制剂的主要药代动力学参数如下。Cmax分别为(1033.85±225.63)和(1047.51±282.13)μg·L-1;tmax分别为(0.75±0.21)和(0.96±0.34)h;t1/2ka分别为(0.16±0.16)和(0.38±0.32)h;t1/2ke分别为(1.49±0.22)和(1.38±0.23)h;AUC0-t分别为(2.23±0.40)和(2.33±0.51)mg·h·L-1;AUC0-∞分别为(2.34±0.46)和(2.42±0.54)mg·h·L-1。与参比制剂相比,被试制剂的相对生物利用度F0-t为(94.20±21.13)%,F0-∞为(93.82±21.89)%。结论2种司他夫定胶囊具有生物等效性。

从β-胸苷出发的司他夫定的合成工艺研究

首先β-胸苷与1.5mol的三苯基氯甲烷和1.5mol的吡啶在DMF中反应,生成5′-位羟基的醚化产物(2);化合物2再在三乙胺作用下与2mol的甲烷磺酰氯反应制成甲磺酸酯(3);然后,化合物3在乙醇中与等摩尔的氢氧化钠作用,制备成氧桥化合物(4);化合物4在DMSO中,在2mol的甲醇钠作用下,生成消除反应产物5;化合物3也可在DMSO中与4mol的甲醇钠作用,一步直接得到消除产物5;最后,化合物5脱保护制备得到司他夫定(d4T,1)。当合成采取“β-胸苷→2→3→4→5→1”路线时,五步反应总收率为74%。当合成采取“β-胸苷→2→3→5→1”路线时,四步反应总收率为70%。

高效液相色谱法测定司他夫定胶囊主药含量及有关物质

目的建立高效液相色谱（HPLC）法测定司他夫定胶囊含量及有关物质。方法色谱柱为Attach C18柱（150 mm×4.6 mm,5μm）;含量测定流动相为甲醇-水（15：85）,有关物质采用梯度洗脱;检测波长：266 nm。结果司他夫定在9.63～77.04μg·mL^-1的范围内,峰面积与浓度呈线性关系,r=1.0000,平均回收率为100.18%（RSD=0.38%,n=9）。结论用HPLC法测定司他夫定胶囊含量及有关物质简便,结果准确。

司他夫定胶囊近红外一致性检验模型建立及验证

目的:本实验以司他夫定胶囊为研究对象,应用近红外光谱分析技术,建立司他夫定胶囊的近红外一致性检验模型,快速无损进行司他夫定胶囊的真伪鉴别。方法:以司他夫定胶囊为研究主体,收集A厂多批次数量样品,采集原始建模光谱160张,不同人员验证光谱80张,不同仪器验证光谱80张,收集B厂多批次数量样品,采集原始光谱60张。应用OPUS7. 0分析软件,采取一阶导数+矢量归一化法在12 000～4 000cm^(-1)范围内对司他夫定胶囊采集光谱进行预处理,选择最佳建模谱段为9 000～7 500cm^(-1)、6 900～5 600cm^(-1)和5 000～4 250 cm^(-1),平滑点为17,CI限度设为7,建立A厂一致性检验模型并进行验证。结果:本方法CI限度值设为7,意味着本厂生产的样品CI限度值应<7,结果建模样品光谱的CI限度值均<7,非本厂生产的样品CI限度值均> 7,与事实相符,代表本模型具有很好鉴别本厂产品的能力。同时,不同仪器及不同人员测定的相同批次样品验证光谱CI值均<7,证明该模型分别通过了不同仪器、不同人员的验证。结论:使用一致性检验模型可正确区分正品及伪品司他夫定胶囊,并通过了不同人员和不同仪器的光谱验证,从而实现了精确有效的模型传递,大大提高了近红外校正模型的通用性。该方法快速、简便、准确,适用于药品快检车对司他夫定胶囊的一致性快速筛查。

高效液相色谱法测定司坦夫定及其有关物质的含量

目的 :建立测定司坦夫定及其有关物质含量的高效液相色谱法。方法 :分析柱 :HypersilC18(4 6mm×150mm ,5μm) ;流动相 :甲醇 -水 (13∶87,V/V) ;检测波长 :264nm ;流速 :1ml/min ;柱温 :20℃。结果 :司坦夫定在0 025～0 3mg/ml范围内呈现良好的线性关系 (r=0 9999 ,n=6) ,平均回收率为99 26 % (RSD=0 76 % )。3批司坦夫定原料的百分含量依次为99 48 %、99 55 %和99 32 % ;3批司坦夫定自制胶囊和进口胶囊的百分标示量依次为97 21 %、101 54 %、98 92 %和100 57 %、97 86 %、102 33 %。结论 :本方法具有简便、准确、灵敏且重现性好的特点 ,可用于司坦夫定原料及其制剂的含量测定。

RP-HPLC法测定犬血浆中司他夫定的血药浓度

目的 建立一种RP-HPLC方法测定犬血浆中司他夫定的浓度。方法 血浆样品经碱化处理,再用有机相提取后吹干,残渣用流动相溶解进样分析。色谱柱：Diamonsil C18柱（150 mm×4.6 mm,5μm,ID）,流动相：甲醇-水（20∶80）,流速：1.0 mL/min,柱温：室温,检测波长：266 nm。以脱水胸苷为内标,测定了犬口服司他夫定口服溶液后的血药浓度-时间过程。结果 标准曲线线性范围为0.02-5.0μg/mL,最低检测限为0.02μg/mL,回收率均〉50%,日内、日间精密度RSD均〈15%。结论 此方法快速、可靠,可用于司他夫定血药浓度分析及药代动力学研究。

国产去羟肌苷散、司他夫定和奈韦拉平联合治疗艾滋病患者的初步疗效

目的:探讨国产去羟肌苷散、司他夫定和奈韦拉平联合治疗艾滋病患者的初步疗效和不良反应发生情况。方法:选取2015.07—2016.08来我院就诊的9例艾滋病患者为研究对象,给予国产去羟肌苷散、司他夫定和奈韦拉平三种抗逆转录病毒药物联合治疗,并进行9个月的随访,检测治疗前以及治疗后1个月、3个月、6个月、9个月患者CD4+T淋巴细胞计数和病毒载量,并观察患者的不良反应。结果:与治疗前相比,患者血浆内CD4+T淋巴细胞计数显著升高,差异有统计学意义,P<0.05;患者血浆内HIV RNA含量显著降低,差异有统计学意义,P<0.05;用药早期,部分患者出现了轻微的消化道症状、头痛、皮疹等不良反应,但均较轻微,患者可耐受。结论:国产去羟肌苷散、司他夫定和奈韦拉平联合治疗艾滋病患者的疗效确切,早期就能抑制病毒复制,提高患者免疫力,且安全性高,值得临床推广应用。