司替戊醇联合氯巴占及丙戊酸钠治疗Dravet综合征1例并文献复习

Dravet综合征(dravet syndrome,DS)是一种婴幼儿起病的难治性的癫痫综合征,它的早期临床表现较为特异,首发症状往往为因发热或过热诱发的频繁惊厥发作,有多种发作形式,且发作持续时间长。有高达85%的DS患儿可及SCN1A基因致病性突变。多数患儿抗癫痫药物疗效欠佳[1]。目前国内常用的治疗方案为丙戊酸钠(sodium valproate,VPA)、托吡酯(topiramate,TPM)、生酮饮食(Ketogenic-Diet,KD),单用或联合治疗,未有司替戊醇(Stiripentol,STP)添加治疗本病的报道,我们有幸观察到1例(系家属外购药物强烈要求使用并经过伦理委员会批准签订知情同意书后给予使用);现回顾性分析该患儿的临床资料并复习相关国内外文献。

抗惊厥新药氟桂利嗪、磷苯妥英、咪达唑仑和司替戊醇

重点介绍进入临床研究阶段的4个新抗癫痫药。氟桂利嗪为选择性钙通道拮抗剂，是一种长效抗惊厥药，对复杂性部分性癫痫发作的效果与苯妥美和卡马西平类似；磷苯妥美在体内迅速转变为苯妥英，注射剂型轻苯妥英的水溶性好，且无静注刺激症状；咪达唑仑为水溶性苯二氮类药物，其镇静、肌松、对脑电描记测量的影响均强于地西泮（安定），对顽固性癫痫持续状态有效；司替戊醇有抗惊厥和抑制细胞色素P450的作用，故明显影响其它机惊厥药物的代谢。该药已在患局部性癫痫、顽固性癫痫和顽固性无惊厥的癫痫病人上显示一些疗效。

司替戊醇及其自纳米乳在大鼠血浆和脑组织中的药物浓度比较

目的:建立测定大鼠血浆和脑组织中司替戊醇(STP)质量浓度的方法,并比较STP及其自纳米乳在血浆、脑组织中的药物浓度。方法:以占吨酮为内标,采用高效液相色谱-荧光检测法(HPLC-FLR)测定。色谱柱为Diamonsil C18,流动相为乙腈-25 mmol/L KH2PO4水溶液[44∶56(V/V),pH 2.6],流速为1.5 mL/min,激发波长为210 nm,发射波长为400 nm,柱温为30℃,进样量为10μL。将36只大鼠随机分为两组,每组18只,分别灌胃STP自纳米乳和STP混悬液(40 mg/kg,均以STP计)。于给药后0.5、1、2 h时采集大鼠血液和脑组织样品(各时间点每组各6只),经乙腈沉淀蛋白(脑组织需先进行匀质)等处理后,采用上述色谱条件检测STP的质量浓度并比较。结果:STP在血浆、脑组织中药物浓度检测的线性范围均为0.02~8.00μg/mL(r分别为0.9996、0.9994),定量下限均为0.02μg/mL;日内、日间RSD均小于5%,提取回收率和方法回收率均不低于90%。与STP混悬液组比较,STP自纳米乳组大鼠各时间点的血药浓度(给药后1 h除外)、脑组织中药物浓度(给药后2 h除外)均显著升高(P<0.05),且两者(以STP自纳米乳为对象)具有明显的线性关系。结论:所建HPLC-FLR法的灵敏度、精密度较高,可用于研究STP及其自纳米乳在大鼠血浆和脑组织中的分布情况;将STP制成自纳米乳后,其在血浆、脑组织中的药物浓度明显提高。

司替戊醇对映异构体的HPLC法拆分及其含量测定

建立了高效液相色谱法拆分并测定司替戊醇对映异构体。采用Chiralpak AY-H色谱柱,以正己烷∶异丙醇（90∶10）为流动相,检测波长270 nm。（R）、（S）-司替戊醇均在15.6-500？g/ml范围内线性关系良好。平均回收率为98.60%和99.84%,RSD为0.82%和0.72%。

司替戊醇的合成

胡椒醛与甲基叔丁酮在相转移催化剂氯化苄基三丁铵催化下,室温进行Claisen-Schmidt反应制得4,4-二甲基-1-[(3,4-亚甲二氧基)苯基]-1-戊烯-3-酮,再经硼氢化钠还原得到抗癫痫药司替戊醇,总收率约85%。

司替戊醇

2018年8月20日,由Biocodex Sa公司研发的新型治疗癫痫的抗惊厥药物司替戊醇(stiripentol)获得美国FDA批准上市,其商品名为Diacomit。该药物用于治疗2岁或2岁以上正在服用抗癫痫药氯巴占(clobazam)的Dravet综合征患者的癫痫发作。该药物为胶囊剂或口服混悬散剂,推荐每天给药量为50 mg·kg^-1,分两次或三次给药[1]。

司替戊醇辅助治疗儿童Dravet综合征的研究进展

Dravet综合征(Dravet syndrome,DS)是一种严重而少见的难治性癫痫类型,目前常用的抗癫痫药物治疗效果不佳且具有耐药性,给患儿及其家庭造成了沉重的心理压力和负担.已有多项研究显示,司替戊醇(stiripentol,STP)添加治疗DS安全有效,治疗机制主要是通过直接作用GABA受体增强GA-BA能神经传导,同时抑制多种肝细胞色素P450酶,升高部分抗癫痫药的血药浓度,从而发挥抗癫痫作用.该文对STP辅助治疗DS的机制和临床疗效的进展作一综述,以期为常规抗癫痫疗法效果不佳的DS患儿提供多一种治疗选择.

卡马西平、拉莫三嗪和司替戊醇对丙戊酸及其代谢物血浆浓度的影响

目的研究卡马西平、拉莫三嗪和司替戊醇对丙戊酸及其代谢物血浆浓度的影响。方法24只SD雄性大鼠随机分成4组,每组6只。第1组灌胃给予200 mg·kg^(-1)丙戊酸,第2组灌胃给予200 mg·kg^(-1)丙戊酸+50 mg·kg^(-1)卡马西平,第3组灌胃给予200 mg·kg^(-1)丙戊酸+10 mg·kg^(-1)拉莫三嗪,第4组灌胃给予200 mg·kg^(-1)丙戊酸+300 mg·kg^(-1)司替戊醇,用HPLC-MS/MS法来测定大鼠血浆中丙戊酸及其代谢物2-丙基-2-戊烯酸(2-ene-VPA)、2-丙基-4-戊烯酸(4-ene-VPA)和丙戊酸-O-葡糖醛酸(VPA-G)的浓度。结果第1,2,3,4组中丙戊酸的主要药代动力学参数:C_(max)分别为(27.27±8.10),(16.95±4.65),(28.25±7.34)和(52.26±24.50)μg·mL^(-1),t_(max)分别为(0.31±0.16),(0.18±0.09),(0.18±0.09)和(0.29±0.10)h,AUC_(0~24 h)分别为(59.31±10.08),(58.18±14.48),(67.15±8.23)和(100.76±22.08)μg·mL^(-1)·h;这4组中2-ene-VPA的主要药代动力学参数:C_(max)(峰面积)分别为1.02×10^(7)±1.58×10^(6),9.99×10^(6)±1.64×10^(6),1.28×10^(7)±2.30×10^(6)和2.05×10^(7)±3.90×10^(6),t_(max)分别为(1.67±0.52),(1.00±0.01),(1.00±0.01)和(1.17±0.41)h,AUC_(0~24 h)(峰面积)分别为8.26×10^(7)±1.77×10^(7),9.96×10^(7)±2.25×10^(7),1.16×10^(8)±2.64×10^(7)和1.28×10^(8)±6.59×10^(7);这4组中4-ene-VPA的主要药代动力学参数:C_(max)(峰面积)分别为2.35×10^(6)±4.02×105,1.60×10^(6)±3.19×105,1.88×10^(6)±4.55×105和3.84×10^(6)±1.20×10^(6),t_(max)分别为(0.90±0.22),(1.00±0.01),(0.80±0.27)和(1.00±0.01)h,AUC_(0~24 h)(峰面积)分别为1.40×10^(7)±2.81×10^(6),2.02×10^(7)±2.58×10^(6),2.22×10^(7)±2.59×10^(6)和1.96×10^(7)±1.38×10^(6);这4组中VPA-G的主要药代动力学参数:C_(max)(峰面积)分别为1.57×10^(8)±1.96×10^(7),5.15×10^(7)±1.94×10^(7),1.19×10^(8)±3.27×10^(7)和3.02×10^(8)±1.23×10^(8),t_(max)分别为(0.90±0.22),(0.50±0.01),(0.50±0.01)和(0.92±0.20)h,AUC_(0~24 h)(峰面积)分别为3.76×10^(8)±5.58×10^(7),2.40×10^(8)±4.58×10^(7),2.92×10^(8)±1.94×10^(7)和5.61×10^(8)±1.37×10^(8)。结论卡马西平和司替戊醇会影响丙戊酸及其代谢物的血浆浓度。

毛细管气相色谱法测定司替戊醇原料药中5种有机溶剂残留量

目的:建立测定司替戊醇原料药中5种有机溶剂(乙醇、二氯甲烷、正己烷、乙酸乙酯与异丙醇)残留量的方法。方法:采用毛细管气相色谱法,固定液为(5%)苯基(-95%)甲基聚硅氧烷,毛细管柱为InertCap5MS/NP;柱温:30℃保持6min,再以50℃/min的速率升温至180℃,保持10min;氢火焰离子化检测器,检测器温度:250℃;载气:高纯氮气;采用顶空进样法测定,加热温度:90℃,加热时间:35min。结果:乙醇、二氯甲烷、正己烷、乙酸乙酯与异丙醇在各自的检测质量浓度线性范围内r为0.9996～0.9998,平均回收率分别为99.9%～100.3%(RSD为0.99%～2.01%,n=3),定量限分别为0.145、0.176、0.089、0.448、0.445ng;3批样品中只检出异丙醇。结论:建立的方法简便、准确度高,可有效控制司替戊醇原料药中残留的5种有机溶剂。

儿童神经病

0145844 爱尔兰对脑瘫婴儿授奖无缺点吗?/Birchard K//Lancet.-2000,356(9230).-664 医科情0145845 婴儿中严重的肌阵挛性癫痫时抗惊厥药司替戊醇的应用/Chiron C//Lancet.-2000,356(9242).