UGT1A1基因复合杂合突变致吉尔伯特综合征一例

一例吉尔伯特综合征患儿自幼反复出现巩膜黄染,无其他自觉症状;血清胆红素水平升高,以非结合胆红素为主;排除胆道梗阻、溶血等其他引起黄疸的因素;基因检测发现患儿尿苷二磷酸葡糖苷酸转移酶1A1(UGT1A1)基因存在UGT1A1*28和c.211G>A杂合突变。

药物性肝损伤合并吉尔伯特综合征治疗中继发肺孢子菌及巨细胞病毒混合感染1例

药物性肝损伤(drug-induced liver injury, DILI)在临床诊治中越来越多见, 部分患者与自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis, AIH)鉴别困难, 当治疗效果欠佳时要积极评估是否合并其他疾病, 适时的肝脏病理和基因检测尤为重要。糖皮质激素可用于DILI的治疗, 但可继发多种不同病原体的感染, 增加临床诊治的难度, 影响患者预后。现报道1例DILI合并吉尔伯特综合征的诊治过程, 同时对糖皮质激素应用过程中继发感染的及时监测进行讨论和分析, 以期为临床提供参考帮助。

胆红素-尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶A1基因多态性在Gilbert综合征发病机制中的作用

Gilbert综合征属于先天性非溶血性黄疸,是一种胆红素代谢障碍性疾病。胆红素-尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶(UGT)缺乏或活性降低是Gilbert综合征发病的重要原因。UGT1A1是UGT的同工酶,也是肝脏结合胆红素的关键酶。UGT1A1基因突变,导致UGT结构异常,从而导致胆红素结合功能减弱或丧失。介绍了UGT1A1及其基因多态性在Gilbert综合征发病机制及诊断价值等方面的进展。

吉伯特综合征的诊疗与药学监护

目的分析吉伯特综合征的诊疗过程与药学监护重点,为药师参与临床合理用药提供参考依据。方法分析1例吉伯特综合征病人的诊疗过程及药学监护过程,指出吉伯特综合征的诊疗标准以及尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶(UGT)1A1基因多态性对药物的代谢的影响,讨论临床药师在该诊疗过程中的价值。结果吉伯特综合征发病机制与UGT1A1基因突变相关,检测UGT1A1突变基因是吉伯特综合征诊断的金标准,药师应以基因检测方法为依托,参与到病人的诊断、治疗以及出院随访的全过程,体现药师在促进合理用药,避免药物的滥用方面的价值。结论药师在帮助吉伯特综合征病人确诊及对病人进行药学监护的过程中,促进了合理用药。

1例中国Gilbert综合征家系UGT1A1基因遗传分析

背景:国内关于遗传性非结合性高胆红素血症(Gilbert综合征)的基因研究极少见。目的:通过分析1例中国Gilbert综合征患者及其家系成员的尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶(UGT)1A1基因突变位点,研究其遗传方式。方法:根据肝功能试验和低热量试验结果确诊Gilbert综合征患者1例,追踪并抽取该先证者及其5名家系成员的外周静脉血,提取基因组DNA,应用聚合酶链反应(PCR)扩增UGT1A1基因5对外显子以及上游苯巴比妥反应增强元件(PBREM)和启动子TATA盒,以直接DNA测序法鉴定UGT1A1基因突变位点。结果:先证者及其4名家系成员PBREM发生T-3279G突变,TATA盒发生TA插入突变,形成A(TA)7TAA,其中先证者及其胞妹之一为突变纯合子。通过血清非结合胆红素水平检测证实了基因型与表现型的关系。结论:T-3279G与A(TA)7TAA共同作用是导致Gilbert综合征家系发病的原因,A(TA)7TAA对胆红素代谢的影响更为显著,两者高度连锁。Gilbert综合征的遗传方式符合常染色体隐性遗传。该家系UGT1A1基因T-3279G和A(TA)7TAA突变为国内首例报道。

遗传性球形红细胞增多症合并Gilbert综合征1例报告

1病例资料患者男性,26岁,因“反复全身皮肤及巩膜黄染26年”于2021年6月24日收住中日友好医院。患者在出生5个月时出现全身皮肤、巩膜黄染,尿色加深,未予重视。12岁时,再次因“皮肤及巩膜黄染”就诊于解放军总医院,腹部超声提示:慢性胆囊炎、胆囊结石(充满型)、脾肿大,未明确诊断。后就诊于北京儿童医院,查肝功能:DBil 38μmol/L,IBil 206.3μmol/L,ALT、AST、GGT、ALP均正常,血常规.

Gilbert综合征的研究现状

Gilbert综合征是一种最常见的先天性血清胆红素增高症。本文主要就该病的遗传学、病理、诊断及治疗进行讨论。

Gilbert综合征96例临床分析

目的总结Gilbert综合征的临床特点,便于诊断、鉴别诊断及治疗。方法总结了经肝组织活检明确诊断的Gilbert综合征96例,从家族史、临床表现、实验室检查、病理变化及治疗等多方面进行分析。结果患者中男85例,女11例。6.1%有明确家族史,70%发病年龄在10～30岁,其主要症状是皮肤巩膜黄染、尿黄。肝功能示:总胆红素(50.5±18.24)μmol/L,间接胆红素(36.19±16.86)μmol/L,90%患者ALT正常。肝组织病理显示肝细胞轻度水肿及少量炎性细胞浸润,肝细胞内可见棕黄色色素颗粒沉积。超声主要表现为肝脏回声粗欠均匀、脾大和慢性肝损害。应用苯巴比妥治疗有效率高于一般保肝治疗。结论 Gilbert综合征多见于青少年,男性多见。症状以黄染为主,胆红素轻中度升高,以间接胆红素升高为主。病理变化轻微,苯巴比妥疗效确切。

先天性非溶血性黄疸的研究进展

先天性非溶血性黄疸是黄疸性疾病中的一大类,除母乳性黄疸外,临床上相对罕见,多属遗传代谢类肝病,包括以非结合性胆红素升高为主的Gilbert综合征、Crigler-Najjar综合征、Lucey-Driscoll综合征,和以结合胆红素升高为主的Dubin-Johnson综合征、Rotor综合征等。回顾近期国内外文献,主要就六种遗传性先天性非结合性黄疸的发病机制、基因特点、诊治进展及鉴别诊断进行综述。

Gilbert综合征与Crigler-Najjar综合征Ⅱ型患者UGT1A1基因多态性分析

目的分析Gilbert综合征(GS)与Crigler-Najjar综合征Ⅱ型(CN-2)患者UGT1A1基因突变位点、单倍型及双倍型的差异。方法回顾性分析2010年1月1日—2019年12月31日就诊于首都医科大学附属北京佑安医院的138例GS与CN-2患者临床资料,其中GS组109例,CN-2组29例,分析两种表型在突变位点上的差异。计量资料两组间比较采用Mann-Whitney U检验。计数资料两组间比较采用χ^(2)检验或Fisher精确检验。使用SNPStats软件对突变位点进行连锁不平衡(LD)分析及单倍型分析。强LD被定义为|D′|和r^(2)均>0.8,中度LD被定义为|D′|>0.8且r^(2)>0.4。结果138例患者均进行了UGT1A1基因检测,突变主要发生在启动子上游苯巴比妥反应增强元件(PBREM)区域-3279T>G突变(104例,75.36%)、-3152G>A突变(82例,59.42%)和启动子TATA盒TA插入突变(88例,63.77%),以及编码区1号外显子上的c.211 G>A突变(66例,47.83%)。GS组在PBREM区域-3279T>G位点(82.57%vs 48.28%,χ^(2)=14.508,P<0.001)、-3152G>A位点(68.81%vs 24.14%,χ^(2)=18.955,P<0.001)及启动子TATA盒(TA)_(6)>(TA)_(7)突变的比例(72.48%vs 31.03%,χ^(2)=17.027,P<0.001)均明显高于CN-2组,而CN-2组在c.211位点(68.97%vs 42.20%,χ^(2)=6.575,P=0.010)和c.1456位点(51.72%vs 7.34%,χ^(2)=29.372,P<0.001)的突变比例显著高于GS组。对UGT1A1基因不同突变位点的LD分析发现,(TA)_(6)>(TA)_(7)与-3152G>A之间存在强LD(|D′|>0.8,r^(2)>0.8),在(TA)_(6)>(TA)_(7)和-3279T>G、-3152G>A和-3279T>G、(TA)_(6)>(TA)_(7)和c.211G>A、-3279T>G和c.211G>A之间存在中度LD(|D′|均>0.8,r^(2)均>0.4)。单倍型频率分析发现在GS组中单倍型-3279G—-3152A—(TA)_(7)出现的频率高于CN-2组(45.72%vs 17.24%,χ^(2)=7.833,P=0.005),而c.1456G(4.10%vs 16.48%,χ^(2)=4.873,P=0.027)和c.211A—c.1456G(1.86%vs 24.90%,χ^(2)=15.210,P<0.001)的频率低于CN-2组。双倍型分析发现单倍型c.1456G和c.211A—c.1456G参与组成的双倍型对应更高的TBil水平。结论GS和CN-2患者的常见UGT1A1基因突变位点以及主要单倍型不同,CN-2常见双倍型对应更高的TBil水平。

Gilbert综合征误诊5例分析

目的：探讨Gilbert综合征的临床特点。方法：收集5例Gilbert综合征患者的临床资料并进行回顾性分析。结果：本组5例服用酶诱导剂苯巴比妥7～10d后总胆红素均降至正常。结论：Gilbert综合征属常染色体显性遗传，一般不需要治疗，对于重型病例，黄疸严重者，予口服酶诱导剂苯巴比妥。

Gilbert综合征UGT1A1基因突变特征及对肝脏和肝外系统的影响

Gilbert综合征是最常见的遗传性高胆红素血症,发病率较高。简述了Gilbert综合征的流行病学特征、常见的尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶(UGT)1A1基因突变位点以及Gilbert综合征对肝脏本身及肝外疾病的影响进展,并认为这对Gilbert综合征的诊疗及某些肝脏及肝外疾病的防治具有重要意义。

16例Gilbert综合征患者的临床、病理特征和基因分析

目的总结Gilbert综合征的临床和病理特征。方法对16例有肝活组织检查的Gilbert综合征患者的临床病理资料进行总结，并对其中2例进行基因检测。结果16例Gilbert综合征患者中，男13例，女3例，年龄14～40岁。间断黄疸、非结合性胆红素升高。肝活组织检查中央静脉周围肝细胞内可见脂褐素沉积。2例患者的基因分析，致病基因为第1外显子突变（Gly71Arg），为显性遗传。结论Gilbert综合征发病以青少年多见，并有间断出现非结合性胆红素升高。肝组织病理学检查有助于排除其他与非结合性胆红素升高有关的肝脏疾病的诊断。开展相关的基因检测有助于总结我国Gilbert综合征的遗传基因特点。

UGT1A1基因的分子流行病学及其在Gilbert综合征诊断中的价值

Gilbert综合征(GS)是一种发病率较高的遗传性高胆红素血症,以长期间歇性轻度非结合胆红素升高为主,通常不伴随溶血或肝脏结构性病变。GS的发病和病理生理机制有待深入探究,其诊断金标准尚未建立,临床上常结合症状、血清学检测、肝穿活检、各种激发或诱导试验来确诊。随着分子生物学的发展,研究发现UGT1A1的启动子区TATA盒突变、外显子区错义突变以及苯巴比妥反应增强子区c.-3279T>G(UGT1A1*60)突变与GS的发病密切相关。基于其安全、快速、准确性高等优点,目前临床已广泛应用UGT1A1基因检测的方法来协助诊断GS。为加深对GS的认识及明确UGT1A1基因分子流行病学在Gilbert综合征中的诊断价值及意义,现对其近年来的研究进展进行概述。

遗传性高非结合性胆红素血症患者的UGT1A1基因突变谱和临床表型的关系

目的分析遗传性高非结合性胆红素血症患者尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶(UGT1A1)突变基因(包括增强子、启动子、外显子1~5)分布特征,探讨UGT1A1基因型与临床表型的关系。方法回顾性分析2015年6月至2022年12月在南京市第二医院诊断为遗传性高非结合性胆红素血症的患者资料。患者均采用Sanger测序对UGT1A1基因进行检测,完成血常规、肝生物化学、腹部影像学检查。分类变量资料比较采用χ^(2)检验或fisher精准检验;正态分布连续变量资料比较用t检验。结果112例(男:女为81:31,年龄9~70岁)遗传性高非结合性胆红素血症患者,共查出14个突变位点,7个为已证实的突变,频率由高到低;(TA)n占50%、c.211G>A(p.G71R)占49.10%、1456T>G(p.Y486D)占16.96%、C.686C>A(p.R229W)占12.5%、1091C>T(p.P364L)占8.04%、C.-3279T>G占0.982%。所有患者同时存在1~4个突变,其中只有1个突变病例最多见(55.36%),其次为2个突变(37.5%),3和4个突变较为少见(分别为5.36%,1.78%);4组间总胆红素(TBil)水平差异无统计学意义(F=0.652,P=0.583)。一个突变以(TA)n和c.211G>A(p.G71R)最多见,其中TA6/TA7(n=10)与TA7/TA7(n=14)突变患者TBil差异有统计学意义(t=2.143,P=0.043)。c.211G>A(p.G71R)杂合(n=9)与纯合(n=15)突变的TBil差异无统计学意义(t=0.382,P=0.706)。GS组占75%,中间组占16.9%,CNS-ⅡI组占8%,3组TBil差异有统计学意义(F=270.992,P<0.001);GS组、中间组、CNS-Ⅱ组中1个突变(分别为44、14、4例)与2个突变(分别为40、5、5例)差异无统计学意义(χ^(2)=3.317,P=0.19)。结论遗传性高非结合性胆红素血症患者UGT1A1基因变异位点数量对TBil水平可能无叠加作用。TA7/TA7突变并不少见,TBil水平较高。

一个中国Gilbert综合征家系的临床和遗传学特征分析

目的 通过对1个中国Gilbert综合征家系成员临床特征分析,结合致病基因尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶1A1（UGT1A1）基因已知突变位点鉴定,了解该病临床发病特点和分子遗传学基础.方法 在长期追踪先证者基础上,抽取先证者及其家系成员外周血,进行肝脏生化学、病原学和UGT1A1基因突变位点检测,排除相关疾病,PCR扩增启动子和外显子常见突变位点,产物直接测序鉴定基因型.结果 在该家系中,检测到3个突变位点：c.-3279T＞G、TA插入和Gly71Arg,并且C.-3279T＞G和TA插入存在连锁不平衡,其中4例患者中3例为杂合突变,1例为纯合突变,胆红素水平与UGT1A1基因型和表型相关.结论 c.-3279T＞G、TA插入和Gly71Arg突变可能与中国人群Gilbert综合征发生相关,该家系基本符合常染色体隐性遗传方式.

高分辨熔解曲线技术快速筛查 UGT1 A1基因变异

目的：利用高分辨熔解曲线技术，建立一种快速分子筛查UGT1A1基因缺陷相关的Gilbert （ GS）和Crigler－Najjar综合征（ CNS）的方法。方法方法学建立。临床收集的61例不明原因严重高胆红素血症的新生儿样本以待验证，有明确黄疸原因如ABO溶血，G6PD缺乏，败血症，缺血缺氧性脑病的黄疸儿除外。根据亚洲人群UGT1A1基因常见突变位点－G211A 、C686A、 C1091T、C1352T和T1456G，设计特异性HRM引物，建立和优化HRM反应条件。用优化的HRM方法对临床标本进行UGT1A1基因突变的筛查，所有的样本经测序进一步验证。结果 HRM检测方法能够准确地将有突变的样本与无突变的样本区分开来。经HRM 分子筛查，61例严重黄疸儿中，42例检出携带有UGT1A1突变，共检测出4种UGT1A1突变类型。结论本研究建立的PCR－HRM分型技术可以经济、简便、快速、有效的检测UGT1 A1基因异常，为临床诊断GS及CNS提供可靠的依据，也有利于UGT1A1基因相关疾病的大规模的分子流行病学研究。（中华检验医学杂志，2017，40：101－104）

遗传性非溶血性非结合型胆红素血症UGT1A1突变谱研究

目的分析不同类型的遗传性非溶血性非结合型胆红素血症患者的UGT1A1突变谱及一般情况、实验室指标的变化。方法回顾性分析2015年1月至2018年7月就诊的遗传性非溶血性非结合型胆红素血症患者的UGT1A1基因、人口学特点、肝脏生物化学指标。分类变量资料比较采用χ^2检验;正态分布连续变量资料比较采用t检验、非正态分布的连续变量资料比较采用Mann-Whitney U检验。结果51例遗传性非溶血性非结合型胆红素血症的患者中,44例(86.3%)为Gilbert综合征,7例(13.7%)为Crigler-Najjar综合征II型。男女比例2.9∶1,平均年龄为(36.11±13.17)岁。共检测到6个变异类型:c.-40_-39insTA、c.-3279T > G、c.211G>A(p.G71R)、c.686C>A(p.P229Q)、c.1091C >T(p.P364L)、c.1456T>GP.Y486D)。其中c.211G>A占58.82% (30/51),c.-40_-39insTA占27.5%(14/51),c.1456T>G占25.5%(13/51);Crigler-NajjarⅡ组总胆红素[155.91(130~207)μmol/L]和非结合型胆红素[144.13(120.8~197)μmol/L]均较Gilbert综合征组[分别为38.25(29~52.15)μmol/L,U=0, P<0.01;30.00(21.7~46.75)μmol/L,U=0,P<0.01]高,两组外显子4 c.1091C>T、外显子5 c.1456T>G突变差异有统计学意义(P<0.01);c.211G > A杂合型和纯合型的年龄、总胆红素、非结合胆红素、丙氨酸氨基转移酶和天冬氨酸氨基转移酶差异均无统计学意义(P>0.05)。结论UGT1A1基因常见致病变异依次为c.211G>A、c.-40_-39insTA、c.1456T>G。c.211G > A突变对胆红素影响差异性较小,c.1091C>T、c.1456T>G变异对胆红素影响差异性较大。