吉瑞替尼的不良事件信号挖掘与分析

目的挖掘吉瑞替尼的不良事件(ADE)信号,为临床安全用药提供参考。方法收集美国FDA不良事件报告系统(FAERS)2018年2月1日至2023年12月31日上报的以吉瑞替尼为首要怀疑药物的ADE报告,采用报告比值比(ROR)法和比例报告比值比(PRR)法进行数据挖掘。利用《国际医学用语词典》(24.1版)药物ADE术语集中的首选术语(PT)和系统器官分类(SOC)进行分类统计。结果共得到吉瑞替尼ADE报告2755份,包含676个ADE信号(阳性ADE信号95个),累及313个PT,涉及25个SOC。其中,有9个ADE信号未被其药品说明书提及。信号强度排名前5位的PT分别为肝功能异常、血小板计数降低、发热性中性粒细胞减少症、肺炎和骨髓抑制;阳性信号数排名前6位的SOC分别为各类检查,全身性疾病及给药部位各种反应,呼吸系统、胸及纵隔疾病,感染及侵染类疾病,心脏器官疾病,各类神经系统疾病。其药品说明书未提及的ADE包括肺炎、骨髓抑制、血细胞减少症、败血症、出血、感染(未特指)、感染性休克、呼吸衰竭、曲霉菌感染。结论应用吉瑞替尼时,临床除需关注肝功能异常、血小板减少症等常见ADE外,还应监测药品说明书未提及且信号较强的ADE,如肺炎、骨髓抑制、血细胞减少症、败血症、出血、感染(未特指)、感染性休克、呼吸衰竭、曲霉菌感染、血肌酐升高及间质性肺疾病等。

临床药师参与吉瑞替尼致QTc间期延长的病例分析

目的探讨临床药师在1例急性髓系白血病患者应用吉瑞替尼引起QTc间期延长的病例中的作用,为此类患者的药物治疗和监护提供参考。方法临床药师及时发现1例急性髓系白血病患者心电图异常情况,通过分析患者基础疾病、诊疗过程、治疗用药及其潜在相互作用参与临床诊疗。结果临床药师怀疑QTc间期延长很可能是吉瑞替尼引起的不良反应,建议立即停用该药,复查心电图。医师采纳此建议,及时停止可疑药品吉瑞替尼药物治疗,3 d后复查心电图,患者QTc数值恢复至正常范围内。结论临床药师参与临床诊疗过程,可为患者提供更优质的药学服务。

吉瑞替尼致不良反应文献分析

目的 分析吉瑞替尼相关不良反应的临床特征,为临床安全合理用药提供参考。方法 检索中国知网、维普、万方、PubMed、Embase数据库关于吉瑞替尼相关不良反应的个案报道或病例分析,并进行统计分析。结果 共纳入文献13篇,共涉及患者20例,其中男性7例(35%),女性13例(65%);年龄分布以50岁以上患者居多(14例,70%);原患疾病主要为复发性或难治性急性髓系白血病(19例,95%);大部分不良反应发生在2个月以内(16例,80%);不良反应主要累及神经系统(25%),胃肠系统(17.5%)和皮肤系统(17.5%),其中严重急性肾损伤、免疫相关性肠炎和颅内出血是新发不良反应。大部分患者对症治疗后均好转,2例患者因颅内出血后出现并发症而死亡。结论 临床应加强对吉瑞替尼相关不良反应的防范,保障患者用药安全。

维奈克拉联合吉瑞替尼和阿扎胞苷治疗急性髓系白血病2例并文献复习

目的探讨使用维奈克拉联合吉瑞替尼和阿扎胞苷方案治疗老年难治和继发性急性髓系白血病(AML)患者的效果及安全性。方法回顾性分析上海交通大学医学院附属瑞金医院2例采用维奈克拉联合吉瑞替尼和阿扎胞苷方案治疗的老年难治和继发性AML患者的临床资料,并进行文献复习。结果 2例患者经骨髓穿刺、流式细胞术、基因检测等确诊为AML,均有FLT3-ITD及TKD基因突变。采用维奈克拉联合吉瑞替尼和阿扎胞苷方案治疗,1例患者初步疗效达部分血液学改善的完全缓解(CRh),1例达部分缓解(PR)。1例发生Ⅳ级骨髓抑制、细菌感染性发热,1例骨髓抑制期数次出现严重肺部感、肠道感染,均经抗感染治疗后好转,无明显出血等其他并发症。结论维奈克拉、吉瑞替尼和阿扎胞苷三药联合方案治疗FLT3阳性的AML安全有效,值得进一步通过扩大样本的临床试验进行探索。

新型靶向药吉瑞替尼在伴FLT3突变急性髓系白血病治疗的临床应用进展

伴有FLT3突变的急性髓系白血病(AML)患者复发风险高、预后差, 以索拉非尼为代表的一代靶向FLT3的药物在治疗AML中存在选择性差、疗效弱等特征, 以吉瑞替尼为代表的新型的二代FLT3抑制剂对FLT3的抑制作用更强、特异性更高、脱靶毒性更低, 大大提高了伴FLT3突变的AML患者的疗效。文章就吉瑞替尼的作用机制及临床应用进展进行综述。

吉瑞替尼靶向治疗伴FLT3突变急性髓系白血病5例并文献复习

目的:探讨吉瑞替尼治疗伴FLT3突变急性髓系白血病(AML)患者的效果及安全性。方法:回顾性分析2020年3月至2021年4月在香港大学深圳医院、深圳市人民医院、深圳市第二人民医院、深圳大学总医院确诊并选择吉瑞替尼治疗的5例伴FLT3突变AML患者资料。患者选择吉瑞替尼联合两药或三药治疗;用药期间,每周查血常规,每2周查肝功能及肾功能,每1~3个月复查骨髓穿刺,了解骨髓形态学、微小残留病(MRD)及FLT3突变表达水平。分析使用吉瑞替尼后疗效及不良反应发生情况,评估生存情况。结果:5例患者初诊时均白细胞数增多,其中FLT3-内部串联重复(ITD)突变3例,FLT3-酪氨酸激酶结构域(TKD)突变2例。5例中,1例非复发难治,造血干细胞移植+60天开始口服吉瑞替尼维持治疗。4例复发难治患者中,1例妊娠期女性终止妊娠后移植,后复发,口服吉瑞替尼后获得完全缓解(CR)并一直使用吉瑞替尼维持治疗;1例16岁儿童应用吉瑞替尼后接近CR;1例应用吉瑞替尼等获CR后行亲缘半相合移植,吉瑞替尼维持治疗;1例复发后应用吉瑞替尼等达CR。移植后使用吉瑞替尼维持治疗的3例患者均未复发。使用吉瑞替尼的主要不良反应包括贫血、中性粒细胞减少、皮疹及氨基转移酶升高等。5例患者中位随访15个月(6~20个月),至2021年11月末次随访,患者均生存,其中4例无病生存。结论:吉瑞替尼治疗可使伴FLT3突变复发难治AML患者达到CR,为患者移植争取机会。移植后吉瑞替尼维持治疗可降低复发风险、提高生存率。暂未观察到吉瑞替尼严重不良反应。

吉瑞替尼的合成工艺研究

目的优化吉瑞替尼的合成工艺。方法以3-氨基-5-氯-6-乙基吡嗪-2-甲腈为起始原料,经亲核取代反应得到中间体4;以3-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯胺为原料,经氯代反应得到中间体6;中间体4与6经Buchwald偶联、水解反应得到吉瑞替尼。结果目标产物结构经质谱和核磁共振谱确证,总收率为48.52%(以3-氨基-5-氯-6-乙基吡嗪-2-甲腈计),纯度为99.7%(HPLC法)。结论该工艺经济可行、产品纯度高、操作简单、适合工业化生产。