LC-MS/MS法同时测定人尿液中5-氟尿嘧啶和吉美嘧啶浓度及其尿药排泄研究

目的:建立5-氟尿嘧啶和吉美嘧啶尿药浓度的LC-MS/MS同时测定方法,研究胃癌患者口服替吉奥胶囊后其活性代谢物5-氟尿嘧啶和增效剂吉美嘧啶的人体尿药排泄特征。方法:尿液样品酸化后用异丙醇-乙酸乙酯(15∶85)提取,采用HederaODS-2色谱柱分离,流动相为甲醇-0.01%的乙酸水溶液(35∶65);质谱采用电喷雾离子源和负离子多反应离子监测方式。6名胃癌患者单次口服替吉奥胶囊60mg后,测定尿药浓度,评价其尿药排泄特征。结果:5-氟尿嘧啶和吉美嘧啶的最低定量下限分别为0.15μg·mL-1和0.10μg·mL-1;高、中、低浓度的日间与日内精密度均小于15%。6名胃癌患者单次口服替吉奥胶囊后尿液中5-氟尿嘧啶和吉美嘧啶的平均累积排泄率分别为4.9%和18.1%。结论:建立的LC-MS/MS分析方法适用于尿药排泄研究。

吉美嘧啶及其关键中间体的制备

目的经过工艺改进摸索精制吉美嘧啶及其关键中间体5-氯-3-氰基-4-甲氧基-2(1 H)吡啶酮的方法。方法以丙二腈、原乙酸三甲酯及1,1-二甲氧基三甲胺为起始原料,经过缩合、闭环、氯代及水解等一系列反应,制备替吉奥有效成分吉美嘧啶。结果精制后的中间体纯度在99.8%以上,单杂控制在0.1%以下。结论用精制后的中间体制备出吉美嘧啶,纯度在99.9%以上,总收率45%。此工艺成本低,容易操作,且适合工业化生产。

吉美嘧啶的工业化合成工艺

以丙二腈(2)和原乙酸三甲酯为起始物料,先制得2-(1-甲氧基亚乙基)丙二腈(3)后再与原甲酸三乙酯反应生成1,1-二氰基-2-甲氧基-4-乙氧基-1,3-丁二烯(4),4经80%冰乙酸环合得3-氰基-4-甲氧基-2(1H)-吡啶酮(5),5经磺酰氯氯代生成5-氯-3-氰基-4-甲氧基-2(1H)-吡啶酮(6),最后6经30%硫酸水解得吉美嘧啶(1),液相纯度>99.88%,总收率62%(以2计)。其中,由化合物4制备5的方法未见文献报道。改进后的合成工艺收率稳定,操作简便,适合工业化生产。

毛细管区带电泳法测定替吉奥胶囊含量

采用毛细管区带电泳法测定替吉奥胶囊中的替加氟、吉美嘧啶和奥替拉西钾的含量。采用弹性石英毛细管柱为分离柱,以pH 11.8的20mmol·L^-1磷酸氢二钠溶液为运行缓冲溶液,分离温度为20℃,分离电压为30kV,测定波长为240nm。替加氟和奥替拉西钾在50-500mg·L^-1,吉美嘧啶在14.5-145mg·L^-1范围内呈线性,检出限分别为1.0,2.3,0.6μg·L^-1。3种化合物的加标回收率在98.2%-100%之间,测定值的相对标准偏差（n=9）在0.4%-0.9%之间。该方法用于替吉奥胶囊的分析,测定值与标示值相符。

单药替吉奥三线治疗晚期非小细胞肺癌40例临床观察

目的:观察单药替吉奥三线治疗晚期非小细胞肺癌近期疗效、生活质量及不良反应。方法:经一线、二线方案治疗失败的晚期非小细胞肺癌40例,每天口服单药替吉奥80mg/m2,每日2次,连服28天,休息14天,6周为1疗程。化疗2疗程后观察疗效、生活质量及不良反应。结果:可评价疗效病例40例,CR 0例,PR 6例,SD 16例,PD18例。总有效率15%,疾病控制率55%,生活质量显著改善10例,改善20例。稳定6例,下降4例,改善率为75%。不良反应:Ⅲ级呕吐2例,Ⅱ级腹泻2例,Ⅲ级白细胞减少4例,皮肤色素沉着及指甲改变32例。结论:单药替吉奥作为三线治疗晚期非小细胞肺癌一种选择,疗效较好且可改善患者生活质量,毒副反应能耐受。

晚期限局性非小细胞肺癌替吉奥顺铂同步调强放疗的效果观察

目的观察以替吉奥联合顺铂(SP)方案化疗,并行同步调强放疗治疗晚期限局性非小细胞肺癌的疗效及安全性。方法初治晚期限局性非小细胞肺癌42例,行替吉奥40～60 mg/m2,2次/d,口服d1～14联合顺铂25 mg/m2,1次/d,静脉滴注d1～3化疗,每3周为1周期,并于第1周期开始同步行调强放疗DT 58～66 Gy/29～33 F。其后再行2周期SP方案巩固化疗。结果 42例中有39例完成观察,总有效率(RR)为69.2%,疾病控制率(DCR)为87.2%。中位无进展生存期(PFS)为11.2个月,1年生存率为84.6%。鳞癌和非鳞癌患者疗效相当。常见的3～4级毒性反应为白细胞下降、粒细胞下降、贫血等。结论替吉奥联合顺铂同步调强放疗治疗晚期限局性非小细胞肺癌安全有效,且对于各种组织学类型均有效,为晚期限局性非小细胞肺癌的治疗提供了一种新的选择。

替吉奥胶囊中3种成分的UPLC-DAD波长切换法测定

建立了超高效液相色谱-二极管阵列检测器(UPLC-DAD)波长切换法同时测定替吉奥胶囊中的替加氟(1)、吉美嘧啶(2)和奥替拉西钾(3)3种主要成分。采用Accucore-C_(18)色谱柱,以0.01 mol/L磷酸二氢钾溶液(pH 4.0)∶甲醇(90∶10)为流动相,切换波长检测,检测波长分别为240 nm(0～3 min,3),214 nm(3～6 min,2),272 nm(6～10 min,1)。结果 1～3分别在10～100、2.9～29和9.8～98μg/ml范围内线性关系良好,1～3的平均回收率(n=9)分别为97.8%、99.1%和99.5%,RSD分别为2.77%、1.56%和1.72%。