新型吖啶二酮类GPR40激动剂的结构优化和抗2型糖尿病的活性研究

目的以ADD-16为先导化合物进行结构优化,总结构效关系,设计合成新型吖啶二酮类抗2型糖尿病药物。方法采用生物电子等排体、同系物原则对ADD-16进行结构衍生化设计合成。利用糖刺激的胰岛素分泌实验(GSIS)评估目标化合物对MIN6细胞胰岛素分泌的影响。通过分子对接考察衍生物与GPR40的结合模式。结果共设计合成8个新型ADD-16衍生物,体外活性筛选发现化合物ADD-20的活性显著优于ADD-16,其刺激胰岛素分泌的能力更强。此外,在3μmol·L^(-1)时,ADD-18、ADD-20与ADD-24的活性显著优于ADD-16,在10μmol·L^(-1)时,ADD-20与ADD-21活性显著优于ADD-16,其他化合物在同等浓度下活性无显著差别。分子对接发现化合物ADD-20结合作用模式与TAK-875极其相似,ADD-20结构中的羧基与ARG-183和ARG-2258的关键氨基酸残基之间形成氢键相互作用。结论设计合成的新型ADD-16衍生物ADD-20具有更强的糖促胰岛素分泌能力,构效关系发现吖啶二酮3,6位氢由二甲基取代、苯甲酸上羧基在间位、1位苯环5位上有取代基且为给电子基时可提高化合物活性,为进一步研究奠定了基础。

新型萘并氧杂并喹啉酮和萘并吖啶二酮的合成及其荧光性质的研究

以2-溴甲基-3-喹啉甲酸乙酯(1)为底物,分别与α-萘酚和β-萘酚"一锅法"高产率合成了2-(α-萘氧甲基)-3-喹啉甲酸(2a)和2-(β-萘氧甲基)-3-喹啉甲酸(2b).化合物2a,2b用Eaton试剂(五氧化二磷-甲基磺酸)作为环化试剂,发生分子内Friedel-Crafts酰基化反应得到两种新型闭环产物:萘并[2',1',6,7]氧杂并[3,4-b]喹啉-7(14H)-酮(3a)和萘并[1',2',6,7]氧杂并[3,4-b]喹啉-15(8H)-酮(3b).化合物3a,3b在氢氧化钾的乙醇-水溶液中经1,2-Wittig重排和空气氧化生成萘并[2,1-b]吖啶-7,14-二酮(4a)和萘并[1,2-b]吖啶-7,14-二酮(4b).所合成新化合物2a～4a,2b～4b的结构通过IR,UV,1HNMR,MS和元素分析进行了确认.测定了化合物2a～4a,2b～4b在三氯甲烷中的紫外光谱和化合物3a,4a和3b,4b的固体荧光光谱,2a～4a,2b～4b在三氯甲烷中的最大吸收峰分别位于280,261,312,273,256和313nm;3a,4a和3b,4b在固态状态下的最大发射波长分别为350,300,274和330nm.

微波辐射下一步合成9-芳基-1,2,3,4,5,6,7,8,9,10-十氢-1,8-吖啶二酮

以芳醛、1,3-环己二酮、醋酸铵为原料在无溶剂条件下经微波辐射合成了一系列9-芳基-1,2,3,4,5,6,7,8,9,10-十氢-1,8-吖啶二酮.该反应的反应时间短、产率高、环境友好、后处理方便.产物的结构经红外光谱、核磁共振谱表征,3d的结构经单晶X射线衍射进一步确证.

萘并吖啶二酮衍生物的合成

6-氯/6-溴-2-氯甲基-3-喹啉甲酸乙酯(1a,b)分别与1-萘酚(2a)和2-萘酚(2b)反应,经"三步一锅法"合成取代的2-萘氧甲基-3-喹啉甲酸衍生物3a-d;在PPA作为闭环试剂、135℃的条件下,经Friedel-Crafts反应得到取代的氧杂卓并[3,4-b]喹啉酮衍生物4a-d;再在碱性条件下发生1,2-Wittig重排和空气氧化生成取代的萘并吖啶二酮衍生物5a-d。所合成的新化合物3a-d,4a-d,5a-d均通过红外光谱、核磁共振氢谱、核磁共振碳谱和高分辨质谱进行结构表征。

新型富勒烯-吖啶二酮衍生物的合成

通过环加成、水解和酯化三步反应在富勒烯上引入吖啶二酮结构合成了一种新型的富勒烯-吖啶二酮衍生物,其结构经UV,1H NMR,13C NMR,IR和MS表征。

3,6-二甲基-9-芳基-2,7-二氧杂-1,2,7,8,9,10-六氢-1,8-吖啶二酮衍生物的一步合成

以芳醛、6-甲基-4-羟基-2-吡喃酮、醋酸铵为原料,醋酸为溶剂,一步合成了一系列3,6-二甲基-9-芳基-2,7-二氧杂-1,2,7,8,9,10-六氢-1,8-吖啶二酮,产物的结构经红外、核磁、元素分析进行了表征,并对反应过程提出了可能的机理.

水相回流条件下N-取代吖啶二酮衍生物的合成

在水相回流条件下,以芳香醛、5,5-二甲基-1,3-环己二酮(达米酮)和苯胺/对甲苯胺为原料,经过多组分一锅反应,合成了一系列N-取代吖啶二酮衍生物,收率在69%～90%之间。该过程以水作为溶剂,无有机溶剂污染,而且操作简单,后处理方便。

3,3,6,6-四甲基-9-喹啉基-2,4,5,7,9,10-六氢化吖啶-1,8(2H,5H)-二酮衍生物的合成、晶体结构

由2-氯喹啉-3-甲醛及衍生物、双甲酮和醋酸铵在温和的条件下在醋酸中生成6个收率为83％～93％的化合物3，3，6，6-四甲基-9-喹啉5-2，4，5，7，9，10-六氢化吖啶-1，8（2H，5H）-二酮衍生物，并培养成单晶。通过元素分析、IR、1HNMR、质谱和x射线单晶衍射对其结构进行了表征。测得晶体Ⅲa属单斜晶系，空间群为Peon，晶胞参数为a=2．2291（4）nm，b=1．1923（2）nm，c=1．7274（3）nm，α=β=γ=90°，Dc=1．199g／cm3。

无溶剂条件下新型N-羟乙基-9-取代十氢吖啶-1,8-二酮衍生物的合成

通过芳香醛、达米酮和乙醇胺的＂一锅法＂无溶剂反应将羟乙基引入吖啶二酮的氮原子上,合成了一系列新型的吖啶二酮衍生物,收率29%~83%,其结构经1H NMR,13C NMR,IR和MS表征。并对其反应机理进行推测。

SiO_2-SO_3H异相催化一步合成9-芳基-3,4,6,7,9,10-六氢吖啶-1,8(2H,5H)-二酮

以硅胶磺酸(SiO2-SO3H)为催化剂,4-芳硫基芳醛、1,3-环己二酮及醋酸铵为原料,于乙醇中合成了标题化合物。该方法具有处理方便、反应时间短、产率高、催化剂价廉易得、可回收重复使用等优点。

离子液体中5,5-二甲基-1,3-环己二酮与N-芳亚甲基芳胺反应合成吖啶衍生物

在离子液体[bmim]Br中,5,5-二甲基-1,3-环己二酮与N-芳亚甲基芳胺反应合成了一系列四氢吖啶-1,8-二酮衍生物,该反应具有适应性广、产率高、污染少、环境友好等优点.

喹吖啶酮/2，9-二氯喹吖啶酮固态溶液的热稳定性研究

2,9-二氯喹吖啶酮由于其出色的颜料特性及其作为品红颜料的用途而广为人知。增加粒径可提高其热稳定性但却降低了其颜料特性:色度和遮盖力。利用溶剂处理法将喹吖啶酮和2,9-二氯喹吖啶酮双组分组成固态溶液,形成新的晶体结构可以兼获热稳定性和颜料特性。

反相液相色谱质谱法分离鉴定3,4,6,7,9,10-6H-3,3,6,6-四甲基-9-对硝基苯基吖啶-1,8二酮

应用反相高效液相色谱法 ,分离和鉴定 3,4 ,6,7,9,10 6H 3,3,6,6 四甲基 9 对硝基苯基吖啶 1,8 二酮 (化合物Ⅰ ) ,分离系统包括ZorbaxSBC18及苯基柱 ,紫外检测器检测波长为2 85nm ,等比和线性梯度淋洗 ,液相色谱 质谱联用和光导二极管阵列检测系统被用来鉴定主要化合物及其它杂质 ,此方法可达到分离效果好 ,灵敏度高。

反相高效液相色谱法分离测定3,4,6,7,9,10-6H-3,3,6,6-四甲基-9-对氟苯基-10-N-对甲基苯基吖啶-1,8-二酮

通过比较各种分析柱的分离效果 ,建立了用 Nucleosil C18柱为固定相 ,2 5 4 nm紫外检测 ,分析 3,4 ,6 ,7,9,10 - 6 H- 3,3,6 ,6 -四甲基 - 9-对氟苯基 - 10 - N-对甲基苯基吖啶 - 1,8-二酮的液相色谱方法 ,并对流动相的组成比例和p H值进行了优化 ,确定用甲醇∶ 0 .0 0 1mol/L磷酸 (75∶ 2 5 v/v p H=3.2 0 )作流动相为最佳条件 .该方法的最低检测量为 4 .99ng,方法的重复性测定其相对标准偏差低于 4 .2 % ,分析时间为 2 0

7-氯-9-苯基-3,4-二氢吖啶-1(2H)-酮的合成及其与牛血清白蛋白的相互作用研究

以5-氯-2-氨基二苯甲酮与1,3-环己二酮在碘催化下缩合得到7-氯-9-苯基-3,4-二氢吖啶-1(2 H)-酮(Y)。通过IR、1 HNMR、13 CNMR、MS及元素分析对其结构进行了表征,运用荧光猝灭法研究了Y与牛血清白蛋白(BSA)的相互作用,确定了Y对BSA荧光的猝灭机理,测定了Y与BSA之间的结合常数、结合位点数及热力学参数。结果表明,Y对BSA具有良好的静态猝灭作用,其相互作用的结合常数为3.9044×104 L·mol-1,结合位点数约为1,主要作用力类型为疏水作用力。

PEG 600反应介质中合成14-芳基-1,6,7,14-四氢二苯并[a,i]吖啶-1,6-二酮(英文)

在室温条件下以PEG 600为反应介质,三组分一锅法高效地合成了14-芳基-1,6,7,14-四氢二苯并[a,i]吖啶-1,6-二酮.该方法具有反应时间短、产率高、污染小、操作简单等优点.作为反应介质的PEG可以回收使用.

基于1,3-二氯-7-羟基-9,9-二甲基-2(9H)-吖啶酮(DDAO)的近红外荧光探针研究进展

1,3-二氯-7-羟基-9,9-二甲基-2(9H)-吖啶酮(DDAO)是一种优异的近红外荧光染料,具有近红外发射、低pK_(a)值(≈5.0)、高水溶性以及高量子产率(Φ=0.39),近年来在荧光探针领域受到广泛关注.研究证明,以该染料设计合成的荧光探针可以在温和的水溶液中工作,具有反应迅速、选择性和灵敏度高、检测限低以及比色信号变化明显等优异的传感性能.此外,该类探针的细胞毒性低,对于活细胞和生物体的检测具有显著的应用价值.综述了基于DDAO及其衍生物的荧光探针的研究进展,主要包括探针在生物酶、活性氧、活性氮、蛋白质以及Pd^(0)的识别检测中的分子设计、作用机理和应用,并对该类荧光探针的发展前景进行了展望.

低共熔溶剂促进N-取代十氢吖啶-1,8-二酮类化合物的合成

在氯化胆碱-氯化锌(ChCl/ZnCl2)组成的低共熔溶剂(DES)中,80~90℃条件下,双酮、芳醛与醋酸铵或芳胺反应1~2 h,合成了一系列十氢吖啶1,8-二酮以及N-取代十氢吖啶-1,8-二酮类化合物,产率达75%~92%.该方法反应条件温和、操作简单、反应时间短、产率较高、对环境友好.