以婴儿癫痫性痉挛综合征为表型的吡哆醇依赖性癫痫

目的:分析5例以婴儿癫痫性痉挛综合征(infantile epileptic spasm syndrome, IESS)为表型的吡哆醇依赖性癫痫(pyridoxine-dependent epilepsy, PDE)患儿的临床诊治过程及预后。方法:收集携带ALDH7A1基因变异PDE患儿共75例,筛选出以IESS为表型的PDE患儿共5例,对其临床表现、诊治过程、血生化指标、代谢筛查指标、脑电图(electroencephalogram, EEG)、头颅磁共振成像(magnetic resonance imaging, MRI)及基因检测结果等进行分析。结果:5例PDE中,女3例,男2例,末次随访年龄1岁3个月至11岁9个月,表型均符合IESS。5例均为足月产,2例出生时有缺氧窒息,3例出生时未见异常。癫痫发作起病年龄为出生后24 h内至4个月。1例仅表现为癫痫性痉挛(epileptic spasms, ES);3例表现为局灶性发作和ES;1例以ES起病,后期出现多种发作类型,包括局灶性发作和全面性强直-阵挛发作,且出现癫痫持续状态而造成继发性脑损伤。发作间期EEG结果3例提示高度失律,1例提示广泛性及多灶性放电,1例提示多灶性放电。3例头颅MRI未见异常,2例病程中分别继发脑萎缩及脑积水。5例均携带ALDH7A1基因复合杂合变异,其中2例携带外显子缺失变异。5例患儿开始大剂量维生素B6维持治疗时间分别为起病后第2天、第4年、第3年、第4天及第2个月。至末次随访,4例发作控制且EEG恢复正常,1例脑萎缩者发作未控制且EEG仍异常。3例发育重度落后,2例轻度落后。结论:IESS可为PDE的少见表型,大剂量维生素B6可控制或减少癫痫发作。延迟诊断及治疗、继发性脑损伤、基因型特别是缺失异常与不良预后相关。

ALDH7A1基因复合杂合突变致吡哆醇依赖性癫痫1例并文献复习

目的:探讨ALDH7A1吡哆醇依赖性癫痫(PDE)遗传性、临床特点及治疗。方法:收集1例ALDH7A1基因复合杂合突变致患儿癫痫发作伴发育落后临床及遗传学资料,并通过千人基因组计划数据库、基因组突变频率数据库(gnomAD)、PubMed、中国知网、万方数据库检索ALDH7A1、PDE相关遗传学特点、临床表现、治疗及预后。结果:本例患儿ALDH7A1基因复合杂合突变,其中染色体片段chr5:125447815-125906193倒位,国内外均未见报道,为首次报道。结论:ALDH7A1基因复合杂合突变致PDE是少见的遗传代谢性疾病,表型谱较广泛,早期进行生物标志物测定及基因检测可减少漏诊和误诊,改善患儿神经系统发育结局。

吡哆醇依赖性癫痫的临床特点与基因特点分析

目的分析4例吡哆醇依赖性癫痫(pyridoxine-dependent epilepsy,PDE)患儿的临床特征及分子生物学特征,为早期识别PDE提供临床依据。方法选取2016年1月至2019年6月于西安交通大学第二附属医院儿科神经组住院部治疗的4例PDE患儿的临床资料及血液生化、脑电图、头颅磁共振成像(MRI)等结果,抽取患儿及患儿父母的外周静脉血,从白细胞中提取基因组DNA,通过设计引物,使用PCR技术扩增5号染色体长臂上的致病基因乙醛脱氢酶7家庭成员A1(aldehyde dehydrogenase 7 family member A1,ALDH7A1)的外显子及外显子与内含子交界区,进一步测序明确是否有基因突变。结果①临床特点。发病时间:生后8 d至生后6个月。发作类型:1例以肌阵挛起病,后转为痉挛发作,1例为全面性发作,2例为部分性发作起病,后转为全面性发作;其中3例易出现癫痫持续状态,1例感染后发作明显加重。头颅MRI:3例未见异常,1例显示非特异性异常。脑电图特点:1例不典型高峰失律,3例为背景活动慢,发作间期放电以后头部为主。治疗特点:4例均为小剂量维生素B6口服即可控制发作,其中1例在很小剂量时发作就得到控制。②基因分析结果。4例患儿中均有ALDH7A1基因突变,其中3例是已知基因突变,1例为新发突变。结论PDE起病早,常于新生儿或婴儿期起病,易出现癫痫持续状态,感染时发作程度明显加重,发作类型、脑电图及头颅MRI均无特异性;对ALDH7A1基因分析有助于早期确诊;小剂量维生素B6口服即可控制发作,为临床应用提供参考。但由于病例数较少,需大样本病例进一步验证。

Angelman综合征合并吡哆醇依赖性癫痫一例并文献复习

Angelman综合征(AS)是以发育迟缓、智力低下、严重语言障碍、共济失调、癫痫发作、愉快表情为特征的一种罕见神经遗传性疾病。吡哆醇(维生素B6)依赖性癫痫(PDE)是一种罕见的常染色体隐性遗传病,其特征是新生儿期难治性和反复的癫痫发作,可通过高剂量吡哆醇有效控制癫痫发作。本文报道1例罕见的AS合并PDE患儿的临床表现及基因特征,并复习相关文献,以提高对该罕见病的认识。提示早期进行相关基因突变的检测,可为AS及PDE的早期诊治及预后提供临床参考。

先天性吡哆醇依赖性癫痫5例临床特点及治疗分析

目的探讨先天性吡哆醇依赖症临床特点,以期提高对此罕见病的认识。方法根据先天性吡哆醇依赖症临床诊断标准进行诊断,对不典型病例进行ALDH7Al基因学检测。结果①发病时间:新生儿早期3例,其中1例可能起病于胎儿期;3~6个月2例。②癫痫发作类型:1例以痉挛发作起病,停用维生素B_6后发作转为部分性发作;4例复杂部分性发作,其中2例有癫痫持续状态危象出现,反复抽搐1~7年,多种抗癫痫药物无效。③脑电图及维生素B_6治疗反应:维生素B_6治疗前,脑电图无特异性。4例背景节律慢,散发不典型尖慢、多棘波;1例呈高度失律。3例予维生素B_6100mg/d,脑电图1~3天恢复正常,3~5mg/(kg·d)长期维持,脑电图持续正常;1例予维生素B_6 50mg/(kg·d)2天,脑电图无改善,发作减轻;长期1~3mg/(kg·d)维持无发作;脑电图背景节律慢;基因确诊后,维生素B_6增至15mg/(kg·d)18个月,脑电图背景节律仍慢化,高热时癫痫持续状态1次。1例予维生素B_6 100mg静注后,高度失律即刻解体消失,3天后脑电图恢复正常。④智能:4例患儿有语言功能发育迟缓,1例语言功能正常。随访2~4年,3例认知运动发育正常,轻度及重度迟缓各1例。⑤ALDH7Al基因测定:病例1发现c.1008+1G>A、c.871+5G>A错义变异;病例2发现c.977A>G(p.Tyr326Cys)、c.1463A>G(p.Tyr488Cys)错义变异。结论吡哆醇依赖症常于新生儿或小婴儿期出现抽搐,发作类型及脑电图表现无特异性;不能单纯以大剂量维生素B_6治疗后抽搐和脑电图即刻好转来判断是否为PDE,至少观察3天;脑结构损伤性癫痫可能同时合并PDE;小剂量维生素B_6可维持无抽搐发作。

吡哆醇依赖性癫痫的临床及乙醛脱氢酶7家庭成员A1基因突变分析

目的分析1例吡哆醇依赖性癫痫（PDE）的临床诊治过程及乙醛脱氢酶7家庭成员A1（ALDH7A1）基因突变特征。方法对1例以早期癫痫起病的PDE患儿行临床诊治观察、神经电生理及神经影像学检查、以及ALDH7A1基因突变分析。结果患儿出生2个月出现反复癫痫发作，多种抗癫痫药均不能控制发作，多次住院过程中在抗癫痫药治疗基础上给予吡哆醇静脉滴注使发作控制，出院后仅用抗癫痫药而未用吡哆醇维持治疗，癫痫发作分别在吡哆醇撤药后13d、14d及38d出现复发，减停抗癫痫药物后仅单纯口服吡哆醇使发作完全控制。治疗前后多次EEG正常，头颅MRI检查正常。ALDH7A1基因检测发现1对新的复合杂合突变，第5外显子c．410G〉A（P．G137E）和第11内含子IVS11＋1G〉A剪切位点突变，其父携带G137E突变，其母携带IVSll＋1G〉A突变。结论本例癫痫发作早期起病、经吡哆醇治疗有效、撤药后复发临床提示了PDE的可能，ALDH7A1基因分析最终确诊了国内第1例PDE，本例携带的2个基因突变位点均为国际未报道的新位点。

ALDH7A1基因突变相关吡哆醇依赖性癫痫的临床表型及基因变异分析

目的分析吡哆醇依赖性癫痫(PDE)患儿的临床表型及基因型特征,明确其致病原因,为临床诊断提供依据。方法收集湖南省儿童医院2016年7月至2020年12月诊治的3例PDE患儿的临床资料,对患儿进行全外显子测序,应用生物信息学方法结合临床症状分析、筛选致病性变异,并对核心家系成员采用Sanger测序分析突变来源。结果3例患儿中,例1、2为姐弟,均在出生后24 h内出现抽搐,基因检测发现两姐弟ALDH7A1基因存在c.796C>T(p.R266*)和c.1553G>C(p.R518T)复合杂合突变,分别来自其父亲与母亲,均为已报道的致病突变;例3为女性,1岁时出现抽搐,基因检测发现其ALDH7A1基因存在c.1094-109T>A和c.7C>T(p.R3C)复合杂合突变,分别来自其父亲与母亲。经检索HGMDPro、PubMed、千人基因组及dbSNP数据库,c.1094-109T>A和c.7C>T(p.R3C)2个突变均为未报道过的新发突变。经不同生物学信息分析软件进行突变位点致病性预测,结果均提示2个突变有害。3例患儿均在大剂量维生素B6治疗后无癫痫发作。结论出现不明原因的抽搐,尤其是新生儿阶段发生的抽搐,需警惕ALDH7A1基因突变造成的PDE,吡哆醇精准治疗效果好。c.1094-109T>A和c.7C>T(p.R3C)这2个新发突变的发现丰富了ALDH7A1基因致PDE的突变谱。全外显子基因检测对癫痫的诊断有辅助意义。

PLPBP基因突变导致吡哆醇依赖性癫痫1例并文献复习

目的总结1例PLPBP基因突变导致吡哆醇依赖性癫痫(PDE)患儿的临床特征及基因突变特点,并进行文献复习。方法对2017年12月就诊于北京大学第一医院儿科的1例PDE患儿的临床及基因检测进行分析。以"吡哆醇依赖性癫痫"、"pyridoxine-dependent epilepsy"、"PLPBP"、"PROSC"为关键词查阅在线人类孟德尔遗传数据库、PubMed数据库、中国知网及万方数据库从建库至2019年1月相关文献,并对国内外报道的19例PLPBP基因突变所致PDE确诊病例进行汇总分析。结果女,1岁3个月,出生7 d反复癫痫发作,抗癫痫药物未能控制,给予吡哆醇后发作控制。9个月时,仅吡哆醇单药治疗下日常发作控制良好,遇有发热性疾病时会复发,患儿自发病以来发育基本正常。全外显子组测序显示PLPBP基因有2个复合杂合突变,c.119C>T(p.P40L)和c.207+1G>T。对国外3篇文献报道的19例PLPBP基因突变导致PDE确诊病例和本例汇总分析显示,20例均于新生儿期出现难治性癫痫,26.3%(5/19例)为早产儿,30.0%(6/20例)孕期胎动异常,63.2%(12/19例)有不同程度的发育落后,1例于4.5个月时死亡。癫痫发作形式多样,包括全面强直阵挛发作,肌阵挛发作,强直发作,痉挛发作,局灶性发作。58.3%(7/12例)出生时乳酸升高,47.4%(9/19例)脑电图表现为爆发抑制,31.6%(6/19例)为多灶性癫痫样放电,5.3%(1/19例)为正常。仅30.0%(6/20例)的患儿经吡哆醇单药控制发作。结论PLPBP基因突变所致的PDE患儿常为新生儿期出现癫痫发作、早产儿发生率较高、孕期可出现异常胎动。多数出生后有乳酸升高,脑电图爆发抑制较为常见。仅少数可被吡哆醇单药控制,多数患儿发育落后。

维生素B6相关性癫痫

维生素B6相关性癫痫是指癫痫发作不能被抗癫痫药物控制，但可被维生素B6控制或明显改善的一组癫痫相关性疾病，主要包括吡哆醇依赖性癫痫和吡哆醇反应性癫痫，后者又包括维生素B6反应性婴儿痉挛、磷酸吡哆醇（胺）氧化酶（PNPO）缺乏症、高磷酸酶症伴智力落后综合征（即Mabry综合征）等。此组疾病临床表现无特异性，均可表现为新生儿期或婴儿期出现难治性癫痫发作，需与新生儿缺氧缺血性脑病、大田原综合征和非酮症性高甘氨酸血症等疾病鉴别。吡哆醇依赖性癫痫、PNPO缺乏症和Mabry综合征有相对特异的生化标志物，且有明确的致病基因，有助于诊断。推荐对所有早期出现癫痫发作的患儿（包括所有婴儿痉挛患儿），首先试用吡哆醇或磷酸吡哆醛治疗，防止遗漏此组疾病。确诊后，依具体疾病应用维生素B6长期或终生维持治疗。

幼儿间断抽搐1年半伴发育落后

该文报道1例吡哆醇依赖性癫癎患儿。患儿女,2岁时因发育落后,间断抽搐1年半就诊。患儿新生儿期曾有"缺氧"病史,婴儿期早期即出现难以控制的惊厥发作,部分性发作为主,多次癫癎持续状态,多种抗癫癎药物均不能控制发作。发热感冒时抽搐发作频繁。治疗前后多次视频脑电图及头颅MRI检查均正常。曾考虑诊断为Dravet综合征,后通过ALDH7A1基因检测确诊为吡哆醇依赖性癫癎。确诊后逐渐减停抗癫癎药物,仅单纯口服吡哆醇,发作基本控制。