1-(2-吡啶基)哌嗪的合成

用工业品 2 -氨基吡啶在 Br2 - HBr体系中重氮化 ,制得 2 -溴吡啶 ,收率 73.5 % ;2 -溴吡啶与工业无水哌嗪直接反应 ,制得 1- (2 -吡啶基 )哌嗪 ,收率 6 0 %。

作用于DA/5-HT受体亚型的反式-4-(2-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙基)环己烷-1-胺衍生物的设计、合成及生物活性评价

目的设计合成反式-4-(2-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙基)环己烷-1-胺衍生物,进行体外DA/5-HT受体结合实验及肝微粒体代谢稳定性实验,评价其体外抗精神分裂症活性和初步代谢特性。方法以反式-2-(4-氨基环己基)乙酸乙酯盐酸盐为起始原料,经酰胺化、硼氢化钠还原、甲磺酰化反应,再与吡啶基哌嗪片段进行烷基化反应制备目标化合物。经药效靶点(D_(2)、D_(3)、5-HT_(1A)、5-HT_(2A)受体)、副作用靶点(H_(1)受体)结合实验(单浓度抑制率)进行体外活性初筛,确定优选化合物后,再进行体外受体亲和力(K_(i)值)复测及人、大鼠肝微粒体代谢稳定性测定。结果与结论共设计合成24个新化合物,其结构经ESI-MS、^(1)H-NMR确证。体外受体结合实验结果显示,化合物1p、1v对D_(2)、D_(3)、5-HT_(1A)、5-HT_(2A)受体均具有较强的亲和力(1p:K_(i)=0.40、0.43、61.00、3.80 nmol·L^(-1);1v:K_(i)=6.70、5.80、22.00、7.60 nmol·L^(-1));对副作用靶点H_(1)受体的作用较低(10μmol·L^(-1)下抑制率分别为81.2%、83.6%)。同时,1p在肝微粒体上的代谢较稳定(human:t_(1/2)=30.40 min,CL=45.60μL·min^(-1)·mg^(-1);rat:t_(1/2)=51.40 min,CL=27.00μL·min^(-1)·mg^(-1)),具有作为新型多靶点抗精神分裂症活性分子进一步研究的价值。

新型NK1受体拮抗剂的合成及生物活性研究

目的制备一类新型N-甲基-N-(4-(2-苯甲基)-6-(4-甲基-1-哌嗪基)-3-吡啶基)苯甲酰胺衍生物,并评价其对NK1受体的体外拮抗活性。方法以6-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-(2-甲基苯基)烟酰胺为起始原料,经过霍夫曼降解、酰胺还原和N-酰化等化学反应得到目标化合物;采用钙流实验,在HEK293/NK1R细胞株上进行体外对NK1受体拮抗活性的测定。结果制备了13个新型化合物(Ⅰ1~Ⅰ13),并经1HNMR确证结构。化合物Ⅰ12对HEK293/NK1R细胞有较好的NK1受体拮抗活性。结论化合物Ⅰ12作为一类新型NK1受体拮抗剂,具有深入研究的价值。