含氟氨基酸及其衍生物在多肽药物中的应用

含氟氨基酸及其衍生物是新兴的具有特殊生物活性的一类化合物,分为含氟α-氨基酸(fluorinated α-amino acids,F-αAAs)、含氟β-氨基酸(fluorinated β-amino acids,F-βAAs)和含氟环状氨基酸(fluorinatedcyclic amino acids,F-CAAs)三种,有独特的生物活性和潜在的药用价值,近几十年来在药物研究领域受到科研工作者们越来越多的关注。将含氟氨基酸及其衍生物引入到多肽类药物中,通常能够提高原物质的热力学和化学稳定性,增加脂溶性,从而极大地提高药理学和生物学活性。

含氟β-氨基酸及其衍生物的合成进展

含氟β-氨基酸及其衍生物具有特殊的生理活性,其合成方法的研究近年来受到广泛关注.以直接氟化法和间接氟化法分类,概述了含氟β-氨基酸及其衍生物的合成方法及最新研究进展,对一些已知化合物的生理活性及药用价值作了初步归纳.

含氟β-氨基酸和β-内酰胺的合成研究进展

含氟β-氨基酸和含氟β-内酰胺广泛应用于有机化学、药物发现和蛋白质生物学的研究中.因而含氟β-氨基酸和含氟β-内酰胺的合成工作深受广大研究者重视,目前已开发出该类化合物的合成和拆分方法.依据含氟β-氨基酸种类(α-氟取代β-氨基酸、α-三氟甲基取代β-氨基酸和β-三氟甲基-β-氨基酸),重点介绍近年来该领域的代表性工作.

(S)-2-[(芴甲氧羰基)氨基]-5-[(叔丁氧羰基)氨基]-4,4-二氟戊酸的合成

本研究首次报道了(S)-2-[(芴甲氧羰基)氨基]-5-[(叔丁氧羰基)氨基]-4,4-二氟戊酸(1)的合成方法。N-苄氧羰基-L-门冬氨酸1-苄基酯(2)首先与N,N’-羰基二咪唑形成咪唑活性酯,再与硝基甲烷反应得(S)-2-[(苄氧羰基)氨基]-5-硝基-4-氧代戊酸苄酯(3)。然后用锌粉对硝基进行还原,并将新生成的氨基用叔丁氧羰基保护得(S)-2-[(苄氧羰基)氨基]-5-[(叔丁氧羰基)氨基]-4-氧代戊酸苄酯(4)。而后用二乙胺基三氟化硫(DAST)对酮羰基进行氟代得(S)-2-[(苄氧羰基)氨基]-5-[(叔丁氧羰基)氨基]-4,4-二氟戊酸苄酯(5)。5经一步催化氢化同时脱去苄基与苄氧羰基得(S)-2-氨基-5-[(叔丁氧羰基)氨基]-4,4-二氟戊酸(6)。最后α-位氨基经芴甲氧羰基保护得1,总收率17%。本法所用物料价廉易得,没有使用剧毒试剂,反应简洁高效,为1在多肽药物研发中的应用奠定了基础。