吲哚拉新5-氟尿嘧啶甲酯前体药物的制备及其抗肿瘤活性

目的合成吲哚拉新5-氟尿嘧啶甲酯,考察其抗肿瘤活性。方法以5-氟尿嘧啶及吲哚拉新为主要原料经2步反应合成目的化合物。以小鼠肉瘤S180、肝癌H22和Lewis肺癌实体瘤为指标,测定产物的抑瘤率。结果经1H-NMR、MS及IR确证目标产物结构;产物对小鼠肉瘤S180、肝癌H22及Lewis肺癌3种实体瘤的抑制作用与5-氟尿嘧啶相近。结论吲哚拉新5-氟尿嘧啶甲酯为抗癌新药。

吲哚美辛5-氟尿嘧啶甲酯的合成及抗肿瘤活性

目的合成吲哚美辛5-氟尿嘧啶甲酯,并对其体内外抗肿瘤活性进行评价。方法以5-氟尿嘧啶及吲哚美辛为主要原料,经2步反应合成目标化合物。应用Hela、HT1080、kB、Heps及Bel-7 402等5种肿瘤细胞系对吲哚美辛5-氟尿嘧啶甲酯体外抗肿瘤活性进行评价;选用小鼠肉瘤S180瘤株、肝癌H22瘤株和Lewis肺癌实体瘤3种瘤株为指标,对吲哚美辛5-氟尿嘧啶甲酯的体内抑瘤活性进行考察。结果经熔点测定及1H-NMR、MS及IR确证目标产物结构,产品收率为66%;吲哚美辛5-氟尿嘧啶甲酯的体外抗肿瘤作用很弱,但对于小鼠S180、H22及Lewis 3种实体瘤的抑制作用与5-氟尿嘧啶相近。结论吲哚美辛5-氟尿嘧啶甲酯为5-氟尿嘧啶的前体药物。

吲哚美辛5-氟尿嘧啶甲酯吸干乳剂的制备

目的制备吲哚美辛5-氟尿嘧啶甲酯(indomethacin 5-fluorouracil-1-ylmethyl ester,IFM)吸干乳剂(dry-absorbed emulsion of indomethacin 5-fluorouracil-1-ylmethyl ester,IFM-DAE)。方法采用研磨和组织捣碎机制备吲哚美辛5-氟尿嘧啶甲酯吸干乳剂。结果吸干乳剂在人工胃液和肠液中快速自乳化,在人工肠液中分散后乳滴的平均粒径为3.416μm,Zeta电位为-45.8 mV;在人工胃液中分散后乳滴的平均粒径为0.800μm。结论研磨法和组织捣碎机方法制备的IFM-DAE,在人工胃液及人工肠液中能快速乳化,乳化后的液滴平均粒径较小、分布较窄。

吲哚美辛5-氟尿嘧啶甲酯水解动力学研究

目的考察吲哚美辛5-氟尿嘧啶甲酯(indom ethacin5-fluorouracil-1-ylmethyl ester,IFM)水溶液在不同pH值、不同温度及在Krebs-Ringer试液中的化学稳定性。方法采用经典恒温法测定IFM在不同条件下的降解情况。结果 IFM在水溶液中的降解速率常数与溶液pH值和温度有关。随着温度的升高,IFM的降解速度加快;pH值在3.6～5.8内稳定性较好,pH小于2.0或大于6.8时,随温度升高,降解明显加快。但在室温和310K条件下较稳定。310K下IFM在Krebs-Ringer试液中的降解速率常数为9.0×10-4h-1。结论 IFM在水溶液中的降解符合一级反应动力学特点,IFM在水溶液中的降解为酸碱催化反应。

RP-HPLC法测定吲哚美辛5-氟尿嘧啶甲酯原料药含量及有关物质

目的用RP-HPLC法测定吲哚美辛5-氟尿嘧啶甲酯原料药含量和有关物质。方法色谱柱：DiamonsilTMC18（250 mm×4.6 mm,5μm）,流动相：甲醇-0.025 mol·L^-1醋酸铵（体积比为65∶35）（用冰醋酸调节pH至3.5）,流速：1 mL·min^-1,检测波长：260 nm,柱温：40℃。结果在选定的色谱条件下,有关物质与主药分离良好,最低检测限2.0μg·L^-1,吲哚美辛5-氟尿嘧啶甲酯的质量浓度在5.0～50.0 mg·L^-1内线性关系良好（r=0.999 9）,平均回收率99.7%,RSD=1.0%。结论该法适用于吲哚美辛5-氟尿嘧啶甲酯原料药含量和有关物质检查。

吲哚美辛5-氟尿嘧啶甲酯的代谢物5-氟尿嘧啶在大鼠体内组织分布和排泄

采用高效液相色谱法对吲哚美辛5-氟尿嘧啶甲酯（indomethacin5-fluorouraeil-1-ylmethylester，IFM）的代谢物5-氟尿嘧啶在大鼠体内的分布和排泄进行研究。生物样品经液-液萃取后，以甲醇-水-36％乙酸（3：96．9：0．1，v／v）或甲醇-水-36％乙酸（10：89．9：0．1，v／v）为流动相，使用Diamonsi^TM C18色谱柱进行分离，检测波长为260nm。大鼠灌胃IFM100mg·kg^-1后，5-氟尿嘧啶在胃、小肠、肝组织中浓度较高，其他组织和血浆中较低。5-氟尿嘧啶从尿液（0～24h）、粪便（0～48h）中排泄量分别占给药总量的0．0065％和0．063％。该方法准确、专属性强，适用于IFM代谢物5-氟尿嘧啶的临床前药代动力学研究。