新型吲哚胺2,3-二加氧酶抑制剂及其治疗人类疾病的研究

吲哚胺2,3-二加氧酶(indoleamine2,3-dioxygenase,IDO)是催化色氨酸沿犬尿氨酸代谢途径分解的限速酶,已被证实与肿瘤、阿尔茨海默病、抑郁症和白内障等多种人类疾病的发病机制密切相关。IDO抑制剂是具有新药靶、新机制的广谱药物,应用前景非常广阔。

吲哚胺2,3-二加氧酶与肿瘤的免疫耐受

肿瘤能引起针对肿瘤相关抗原的免疫耐受,但是其机制不清楚。最新研究表明,吲哚胺2,3-二加氧酶(idoleamine2,3-dioxygenase,IDO)催化的色氨酸降解代谢与这种免疫耐受有关。肿瘤细胞不仅自身能表达IDO,而且还吸引表达IDO的宿主抗原提呈细胞聚集在肿瘤组织附近。这些特征可能是肿瘤抗原免疫耐受的一个有效机制,而抑制IDO可能成为肿瘤免疫治疗的新策略。

食管癌组织吲哚胺2,3-双加氧酶1(IDO-1)高表达与食管癌患者不良预后相关

目的 基于多种生物信息学数据库和免疫组织化学染色分析吲哚胺2, 3-双加氧酶1(IDO-1)在食管癌中的表达及临床意义。方法 通过免疫组织化学染色法检测IDO-1在食管癌组织和癌旁组织的表达水平,利用肿瘤免疫评估资源数据库(TIMER)、基因表达谱交互分析数据库(GEPIA)、阿拉巴马大学伯明翰分校癌症数据分析数据库(UALCAN)、 Kaplan-Meier plotter、癌症基因组图谱数据库(TCGA)等数据库分析IDO-1在食管癌组织中的表达情况,IDO-1差异表达对食管癌患者预后的影响,IDO-1表达与肿瘤特征基因通路的相关性,IDO-1表达与免疫细胞浸润情况及免疫检查点表达情况的相关性。结果 免疫组织化学染色结果显示,IDO-1在食管癌组织中的阳性表达率为70%,明显高于癌旁组织的15%;IDO-1表达与患者年龄、性别无显著差异。IDO-1表达在低分化食管癌组织、高临床分期级有淋巴结转移的组织表达增加;GEPIA数据库和TIMER数据库分析结果显示,IDO-1在食管癌组织中表达水平显著高于癌旁组织;UALCAN数据库分析结果显示,IDO-1在低分化食管癌、有淋巴结转移的患者高表达;GEPIA数据库、 Kaplan-Meier plotter数据库、 UALCAN数据库分析结果显示,IDO-1高表达的食管癌患者,特别是食管鳞状细胞癌患者的生存时间显著缩短,但食管腺癌患者的IDO-1表达水平与生存时间并无显著相关性;TCGA数据库食管癌RNA-seq数据的通路富集、免疫细胞浸润、免疫检查点表达情况分析结果显示食管癌患者IDO-1的表达水平与多种食管癌恶性进展基因通路密切相关,并且IDO-1表达与多种免疫细胞浸润和免疫检查点表达关系密切。结论 IDO-1在食管癌中高表达并与患者不良预后密切相关,高表达IDO-1是食管癌恶性进展及免疫抑制微环境形成的关键因素。

吲哚胺2,3-双加氧酶在血液系统恶性肿瘤中的作用双加氧酶在血液系统恶性肿瘤中的作用及临床研究进展

吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)是调节色氨酸代谢的关键酶,其过表达会引起肿瘤中色氨酸代谢异常,通过下游信号通路进一步调控肿瘤微环境(TME)中细胞成分发生变化,参与肿瘤细胞免疫逃逸。临床研究发现,IDO过表达与血液系统恶性肿瘤患者预后不良密切相关,IDO抑制剂在血液系统恶性肿瘤的治疗中显示出广阔前景。本文对IDO在血液系统恶性肿瘤中的作用及临床研究进展进行综述。

吲哚胺2,3-双加氧酶1在肝癌中的表达及其作用的初步研究

目的:探讨吲哚胺2,3–双加氧酶1(IDO1)在肝癌与癌旁组织中的表达情况及其作用。方法:应用公共数据库获取IDO1在泛癌和肝癌中的表达数据。应用免疫荧光染色法对82例肝癌和配对癌旁组织以及14例无配对的肝癌组织中IDO1的表达情况进行检测。皮下接种人源肝癌细胞SK–HEP1建立裸鼠皮下移植瘤模型,并予以IDO1抑制剂干预,通过苏木精–伊红(HE)病理染色和增殖细胞核抗原(PCNA)免疫组化染色评价IDO1抑制剂对肝癌细胞在体内生长速度的影响,免疫荧光染色检测瘤体组织中簇分化抗原(CD)4^(+)T细胞和CD8^(+)T细胞的浸润情况。结果:IDO1在多种癌组织中高表达。与癌旁组织相比,肝癌组织中IDO1的表达水平明显升高。病理染色结果示,抑制IDO1的表达可以明显降低肝癌移植瘤组织中PCNA的表达水平,增加CD4^(+)T细胞和CD8^(+)T细胞的浸润。结论:IDO1在肝癌组织中高表达,下调IDO1的表达可抑制肝癌细胞在体内增殖,延缓皮下瘤体的生长速率,增强免疫细胞对肿瘤细胞的应答。

吲哚胺2,3-二加氧酶抑制剂对慢性脑低灌注大鼠认知功能损害的行为学改善

目的观察使用吲哚胺2,3-二加氧酶(IDO)抑制剂后慢性脑低灌注大鼠认知功能损害的行为学改善,及血犬尿氨酸(KYN)、犬尿喹啉酸(KYNA)水平的变化。方法雄性Wistar大鼠30只,随机分为假手术组,对照组和IDO抑制剂组,各10只,后2组采用改良的永久性双侧颈总动脉结扎术制作慢性脑低灌注大鼠模型。Morris水迷宫检测大鼠空间学习与记忆能力变化,高效液相色谱-荧光检测法检测血KYN、KYNA的水平,免疫组织化学检测大鼠海马CA1区IFN-γ、TNF-α表达。结果与假手术组比较,对照组IFN-γ、TNF-α表达明显升高(P<0.05);与对照组比较,IDO抑制剂组大鼠第4、5天逃避潜伏期缩短,平台象限游泳距离百分比增加,KYN[(15.33±0.90)μmol/L vs(1.69±0.94)μmol/L]及KYNA[(39.51±3.81)μmol/L vs(25.66±6.80)μmol/L]水平明显降低(P<0.05),但IFN-γ、TNF-α表达无显著差异(P>0.05)。结论 IDO抑制剂不影响炎性因子表达,但可减少血KYN及KYNA表达,可改善慢性脑低灌注所致的认知功能损害的空间学习及记忆能力。

吲哚胺2,3双加氧酶在真菌感染的研究进展

吲哚胺2,3双加氧酶(indoleamine 2,3-dioxygenase,IDO)是色氨酸(tryptophan,TRP)沿着犬尿氨酸(kynurenine,KYN)降解的限速酶。IDO调控KYN途径已经被认为是重要的耐受刺激和免疫应答调节机制。在真菌感染性疾病中,IDO活性的表达与真菌感染性疾病严重程度成正相关。该文主要综述在宿主抵御真菌时,诱导IDO活化调控宿主免疫机制的研究进展。

吲哚胺2,3-双加氧酶1在胃癌中的研究进展

胃癌(Gastric Cancer,GC)是全球第五大最常见的恶性肿瘤,也是第四大癌症死亡相关原因。胃癌异质性明显,肿瘤微环境复杂,免疫检查点抑制剂虽然在晚期胃癌中展现出一定抗肿瘤疗效,但获益人群仍在少数。吲哚胺2,3-双加氧酶1(Indoleamine 2,3-Dioxygenase 1,IDO1)是色氨酸沿犬尿氨酸途径代谢中的关键酶,对肿瘤免疫逃逸起到了关键作用。目前已有多项研究表明IDO1在胃癌发生发展及幽门螺杆菌感染和EB病毒感染中发挥重要作用,所以靶向IDO1有望成为胃癌免疫治疗的新策略。本文就IDO1作用机制、IDO1在胃癌及相关疾病中的研究进展及IDO1抑制剂在胃癌中的应用前景进行综述。

基于虚拟筛选的新型吲哚胺2,3-双加氧酶抑制剂的发现及活性评价

目的应用药效团模型及分子对接的综合虚拟筛选策略,对Specs及Chembridge数据库进行筛选并进行生物学活性评价,以期发现新型吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO1)抑制剂。方法基于已报道IDO1抑制剂,利用Discovery Studio 2019软件的Pharmacophores(Hiphop)模块构建药效团模型。通过最优药效团模型初步筛选了Specs及Chembridge数据库,后采用LibDock及CDOCKER程序靶向IDO1活性位点进行层级分子对接,最终保留了40个苗头化合物,并在100μmol/L浓度下进行了细胞水平IDO1酶抑制活性初筛。选取初筛抑制率大于50%的11个化合物进行细胞水平及生化水平抑酶活性的进一步测定。采用SPR及分子对接模型进一步确证及阐明化合物与IDO1酶之间的相互作用方式。结果发现羟基嘧啶类化合物29在细胞水平及生化水平上均呈现了IDO1酶抑制活性,EC50和IC50分别为(53.93±1.22)μmol/L和(179±8.12)μmol/L。SPR研究进一步确证了化合物29与IDO1之间的直接结合(KD=65.92μmol/L)。分子对接模型研究显示羟基嘧啶基团与IDO1的卟啉环之间存在较为丰富的相互作用,是靶向识别的关键基团。结论羟基嘧啶类化合物29是一类新型IDO1抑制剂,可作为IDO1酶抑制剂的先导物,通过进一步结构改造及优化,有望获得高效、结构新颖的IDO1抑制剂及新型肿瘤免疫治疗药物。

吲哚胺2,3-双加氧酶1对急性放射性肠道损伤的保护作用

目的:探讨吲哚胺2,3-双加氧酶1(IDO1)对急性放射性肠道损伤的作用。方法:使用TCGA和GTEX数据集中结肠癌、直肠癌组织和正常对照组织的测序结果,分析IDO1基因在肠癌组织及正常肠道组织中的表达情况。使用CRISPR/Cas9技术敲除鼠正常肠上皮IEC-6细胞中IDO1基因的部分第2、3外显子序列,建立鼠IEC-6的IDO1 KO(IDO1^(-/-))细胞系,并给予两个细胞系(野生型和IDO1^(-/-))放射处理。C57BL/6野生型小鼠和IDO1基因敲除(IDO1^(-/-))小鼠也给予腹部X射线照射以建立细胞和动物急性放射性肠道损伤模型。使用蛋白质印记法(Western blot)检测野生型和IDO1^(-/-)的IEC-6细胞及小鼠肠道组织中上皮紧密连接蛋白在放射前、后的蛋白表达水平。结果:Western blot证实IDO1在鼠IEC-6细胞、肠道组织中均有表达。对TCGA和GTEX数据集分析后也同样看到IDO1基因在结肠癌、直肠癌、正常肠道组织中均有表达,但癌组织中IDO1水平较正常肠道组织高(P<0.05)。体内外的放射照射后,IDO1、Claudin 1、Occludin、ZO-1等出现明显变化:与放射前比,放射后的细胞和小鼠组织中的IDO1的表达水平升高(P<0.05),而紧密连接蛋白Claudin 1、Occludin、ZO-1则下降(P<0.05);与野生型IEC-6细胞和小鼠相比,在IDO1^(-/-)IEC-6细胞和小鼠肠组织中,Claudin 1、Occludin、ZO-1下降更显著(P<0.05)。结论:IDO1在急性放射性肠道损伤中起保护作用,其保护作用可能是通过保护肠上皮细胞间紧密连接功能而实现的。

急性髓细胞白血病细胞的吲哚胺2,3-双加氧酶介导免疫逃逸的实验研究

为了探讨急性髓细胞白血病细胞的吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)参与肿瘤免疫逃逸的机制,从23例急性髓性白血病患者获取骨髓细胞,采用免疫组织化学染色法和RT-PCR法检测白血病细胞IDO的表达;在有或无1-甲基色氨酸(1-MT)存在下,以白血病细胞为刺激细胞,外周T淋巴细胞为反应细胞建立单向混合淋巴细胞反应体系(MLR),利用MTT法检测T淋巴细胞增殖率,并以反相高效液相色谱法检测相应MLR体系上清液中的IDO活性。结果显示,在23例急性髓细胞白血病患者中17例患者的骨髓白血病细胞上有IDO的表达;白血病细胞上的IDO活性抑制MLR体系中T淋巴细胞的增殖。结论:白血病细胞表达的IDO活性能阻抑外周T淋巴细胞的增殖,它可能参与了肿瘤免疫逃逸。

不同棘球蚴抗原诱导树突状细胞表达吲哚胺2,3-双加氧酶的实验研究

目的检测不同的棘球蚴抗原体外诱导树突状细胞(DCs)表达吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)的情况。方法从C57BL/6小鼠股骨中分离出骨髓细胞,用小鼠重组巨噬细胞集落刺激因子(rmGM-CSF)诱导后,获得小鼠骨髓源树突状细胞(BMDCs)。分别用重组抗原B(rAgB,15μg/ml)、小鼠细粒棘球蚴囊液(MHF,5 mg/ml)、γ干扰素(IFN-γ,1 000 U/ml,为阳性对照)和RPMI 1640完全培养液(阴性对照)刺激DCs,于18、24和48 h后收集细胞和细胞上清。采用流式细胞术检测各组DCs的表面标志物CD40、CD80、CD86和I-A/I-E的阳性表达情况,并利用实时荧光定量PCR(FQ-RT-PCR)检测各组的IDO mRNA相对转录水平。利用高效液相色谱法(HPLC)检测各组细胞上清中的色氨酸(Try)浓度。结果流式细胞术检测结果显示,DCs受rAgB和MHF刺激后,其表面标志物CD40、CD80、CD86和I-A/I-E的阳性表达率均降低。刺激24 h后,rAgB组的CD40、CD86和I-A/I-E阳性表达率分别为(22.60±2.69)%、(35.50±4.38)%和(57.30±4.38)%,与MHF组[(38.00±3.54)%、(53.00±3.39)%和(77.10±1.70)%]和阴性对照[(37.95±3.61)%、(19.55±1.06)%和(85.45±1.63)%]的差异均有统计学意义(P<0.05)。FQ-RT-PCR结果显示,刺激18、24和48 h后,rAgB组的IDO mRNA水平[(9.20±0.01)、(29.44±0.02)和(16.48±0.04)]和MHF组的[(9.67±0.02)、(17.52±0.01)和(16.81±0.01)]均高于阴性对照组[(2.46±0.01)、(7.77±0.01)和(10.56±0.01)](P<0.01),rAgB组和MHF组IDO mRNA水平的差异均有统计学意义(P<0.05)。HPLC结果显示,刺激18、24和48 h后,rAgB组DCs上清中的色氨酸浓度[(23.65±0.64)、(13.95±1.06)和(19.05±0.64)μmol/L]均较其他3组低,刺激24 h后的色氨酸浓度与阴性对照组(22.90±0.14)和MHF组(20.65±0.35)的差异均有统计学意义(P<0.05)。结论在体外实验条件下,rAgB、MHF均可上调DCs表面IDO的表达,作用24 h后,rAgB上调IDO的能力强于MHF。

细粒棘球蚴重组抗原B诱导小鼠骨髓源树突状细胞表达吲哚胺2,3-双加氧酶的研究

目的观察细粒棘球蚴重组抗原B(rAgB)体外诱导小鼠骨髓源树突状细胞表达吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)的情况。方法从小鼠股骨中分离出骨髓细胞,进行小鼠重组巨噬细胞集落刺激因子(rmGM-CSF)的诱导,培养并获得CD11c+树突状细胞。应用倒置显微镜和扫描电镜观察树突状细胞形态,采用流式细胞术检测其表面标志物;用混合淋巴细胞反应(MLR)观察树突状细胞对T淋巴细胞的增殖能力。培养至第6天,收集未成熟树突状细胞进行流式细胞术检测;另向部分未成熟树突状细胞中加脂多糖(LPS)刺激24 h后,收集成熟树突状细胞,进行流式细胞术检测。在获得的未成熟树突状细胞中分别加入RPMI 1640完全培养液(为阴性对照组)、重组小鼠γ干扰素(rmIFN-γ,1 000 U/ml,为IFN-γ组)和rAgB(终浓度15μg/ml,为rAgB组),培养24 h后,通过细胞免疫组织化学和蛋白质印迹(Western blot-ting)检测各组树突状细胞IDO的表达情况。结果获得纯度为80%的CD11c+树突状细胞,在倒置显微镜和扫描电镜下均观察到典型树突状细胞。经LPS刺激的成熟树突状细胞的CD40、CD80和主要组织相容性复合体(MHC)Ⅱ类分子I-A/I-E的阳性表达率与未成熟树突状细胞的相比,差异均有统计学意义(均P<0.05)。MLR结果显示,诱导形成的树突状细胞具有刺激T淋巴细胞增殖的能力。细胞免疫组织化学方法检测结果显示,阴性对照组、阳性对照组和rAgB组的IDO阳性表达率分别为(4.544±1.752)%、(20.464±4.452)%和(11.148±1.966)%,3组间的差异均有统计学意义(均P<0.05)。Western blotting结果表明,3组IDO蛋白与相应甘油醛-3-磷酸脱氢酶(GAPDH)蛋白的灰度值之比分别为(0.229±0.085)、(0.794±0.114)和(0.573±0.129),其中rAgB组与阴性对照组相比差异有统计学意义(P<0.05),与IFN-γ组相比差异无统计学意义(P>0.05)。结论细粒棘球蚴重组抗原B在体外具有诱导树突状细胞表达吲哚胺2,3-双加氧酶的功能。

微小RNA-155对小胶质BV-2细胞炎症因子分泌及吲哚胺2,3-双加氧酶表达的影响

目的:探讨微小RNA-155(miR-155)对小胶质BV-2细胞炎症因子分泌及吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)表达的影响。方法:采用携带miR-155的慢病毒感染小胶质BV-2细胞,以脂多糖(LPS)处理BV-2细胞为对照。观察细胞形态,流式液相芯片检测炎症因子的分泌水平,real-time PCR检测炎症因子和IDO的mRNA表达水平,Western blot法检测细胞因子信号抑制物1(SOCS1)、磷酸化p38 MAPK和IDO蛋白的蛋白水平。结果:携带miR-155的慢病毒成功感染BV-2细胞,其miR-155表达水平高于LPS处理组和阴性病毒感染组(P<0.01)。miR-155促进BV-2细胞白细胞介素6(IL-6)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)、单核细胞趋化蛋白1(MCP-1)和IL-10分泌,抑制IL-12分泌,上调IL-6、TNF-α、IL-10和IDO的mRNA表达,同时升高IDO蛋白表达水平和p38 MAPK蛋白磷酸化水平,下调SOCS1蛋白表达(P<0.01)。LPS刺激BV-2细胞分泌炎症因子IL-6、TNF-α、MCP-1和IL-12,上调IL-6、TNF-α和IDO mRNA表达,同时上调IDO、p-p38 MAPK和SOCS1的蛋白水平。结论:miR-155促进小胶质BV-2细胞相关炎症因子分泌和IDO蛋白表达,可能与SOCS1和p38 MAPK信号通路相关。

吲哚胺2,3-双加氧酶参与乳腺癌患者免疫耐受的研究

目的:研究吲哚胺2,3-双加氧酶(Indoleamine2,3-dioxygenase,IDO)在乳腺癌组织和引流淋巴结中的表达及调节性T细胞在相应组织内的分布,探讨IDO在乳腺癌免疫耐受中的作用机制。方法:收集26例乳腺癌患者的癌组织、癌旁正常乳腺、引流淋巴结和10例乳腺良性病变组织,用RT-PCR法检测IDO mRNA表达,用免疫组织化学法检测IDO和Foxp3蛋白表达。结果:乳腺癌引流淋巴结中IDO mRNA表达水平及IDO表达阳性指数[(19.59±7.65)%]高于原发乳腺癌组织[IDO表达阳性指数(13.16±7.82)%](P<0.05),乳腺癌组织中IDO mRNA表达水平及IDO表达阳性指数高于乳腺良性病变组织[IDO表达阳性指数(3.24±1.30)%]和癌旁正常乳腺组织[IDO阳性细胞指数(2.70±1.53)%](P均<0.05)。乳腺癌组织中IDO表达水平与肿瘤临床分期和淋巴结转移相关(P<0.05)。乳腺癌引流淋巴结中Foxp3阳性细胞指数[(6.13±2.31)%]高于乳腺原发癌[(3.50±1.04)%],乳腺癌组织中Foxp3阳性细胞指数高于乳腺良性病变[(0.71±0.42)%]和癌旁正常乳腺组织[(0.55±0.34)%](P均<0.05)。乳腺癌和引流淋巴结中IDO的表达水平与Treg细胞的分布间均正性相关(r2=0.449,r2=0.454,P均<0.05)。结论:IDO在乳腺癌细胞中表达增高,并伴随乳腺癌和引流淋巴结中Treg细胞比例升高,提示IDO表达增高有可能通过募集Treg细胞参与肿瘤和引流淋巴结内的免疫耐受。

吲哚胺2,3-二氧酶(IDO)与CINⅢ及宫颈癌T淋巴细胞的相关性研究

目的研究吲哚胺2,3-二氧酶(IDO)表达对子宫颈癌患者T淋巴细胞活性的影响,进一步了解子宫颈癌的免疫逃逸机制。方法选择子宫颈上皮内瘤变Ⅲ级(CINⅢ)组织20例(CINⅢ组),子宫颈癌患者组织20例(宫颈癌组),正常宫颈组织20例(正常组),采用流式细胞仪检测各组外周血中CD3+T细胞、CD8+T细胞、CD4+T细胞、CD4+CD25+Foxp3+Tregs数量、CD4+T细胞/CD8+T细胞。采用Western blot法和半定量RT-PCR法检测各组子宫颈组织IDO mRNA及其蛋白表达,分析各组子宫颈组织中IDO的表达对宿主T淋巴细胞活性的影响。结果正常组、CINⅢ组及宫颈癌组3组之间IDO蛋白表达强度差异有统计学意义(P<0.001)。宫颈癌组IDO表达高于CINⅢ和正常组(P<0.001),CINⅢ组高于正常组(P<0.001)。宫颈癌组外周血中CD3+T细胞、CD8+T细胞、CD4+T细胞、CD4+CD25+Foxp3+Tregs数量与正常组和CINⅢ组差异有统计学意义(P<0.001)。3组中IDO蛋白表达与外周血中CD3+T细胞、CD4+T细胞/CD8+T细胞呈负相关性,与CD4+CD25+Foxp3+Tregs呈正相关性。结论 IDO抑制外周血T淋巴细胞对肿瘤的杀伤效应,使子宫颈癌患者免疫功能低下,有利于肿瘤细胞免疫逃逸,从而使病情进展。

姜黄素抑制IFN-γ诱导的肿瘤细胞内吲哚胺2,3-双加氧酶的表达

目的:研究姜黄素对IFN-γ诱导的肿瘤细胞内吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)表达的影响。方法:利用低浓度的姜黄素作用于人乳腺癌细胞A431、人宫颈癌细胞HeLa、人肝癌细胞HepG2、人鼻咽癌细胞CNE2各24h,通过四甲基偶氮唑盐(MTT)比色检测细胞的增殖;利用免疫印记检测姜黄素对这些肿瘤细胞内IDO表达的影响;利用逆转录聚合酶链反应(RT-PCR)检测姜黄素对IDO基因表达的关键性干扰素应答因子1(IRF-1)的影响。结果:在这些肿瘤细胞内姜黄素对IDO的表达均有抑制作用,但姜黄素并没有抑制肿瘤细胞内IRF-1的转录。结论:姜黄素能抑制肿瘤细胞内IDO的表达。

吲哚胺2,3-二氧化酶在人急性单核细胞白血病(M_5)和急性淋巴细胞白血病细胞中的表达及其抑制剂1-甲基色氨酸的治疗作用(英文)

本研究旨在探讨吲哚胺2,3-二氧化酶(IDO)在白血病细胞中的表达和作用。应用间接免疫荧光染色光法检测人急性单核细胞白血病(M5)和急性淋巴细胞白血病(ALL)的细胞内吲哚胺2,3-二氧化酶的表达情况,并以小鼠急性淋巴细胞白血病细胞系L1210建立白血病小鼠模型以观察吲哚胺2,3-二氧化酶抑制剂1-甲基色氨酸是否具有抑制白血病细胞生长的作用。结果表明:M5和ALL的白血病细胞中吲哚胺2,3-二氧化酶阳性细胞率分别为29.4±11.2%和24.7±7.96%,而对照组的外周血单个核细胞中吲哚胺2,3-二氧化酶阳性细胞率仅为3±1.2%;两个白血病组与正常对照组在吲哚胺2,3-二氧化酶阳性细胞率方面的差异均有显著的统计学意义(P<0.05),而M5与ALL组之间在吲哚胺2,3-二氧化酶阳性细胞率方面无显著性差异(P>0.05);1-甲基色氨酸(1-MT)治疗的白血病小鼠与对照组比较,肿瘤消退,生存期延长(P<0.05),部分治疗小鼠达到无病长期生存(注射肿瘤细胞后生存期超过3个月)。结论:人急性单核细胞白血病(M5)和急性淋巴细胞白血病(ALL)的细胞均表达吲哚胺2,3-二氧化酶,1-甲基色氨酸对白血病小鼠有一定的治疗作用。

吲哚胺2,3-双加氧酶在肝癌组织的表达及其临床意义

目的:探讨吲哚胺2,3-双加氧酶(indoleamine 2,3-dioxygenase,IDO)在原发性肝癌细胞、癌旁肝细胞及肿瘤浸润淋巴细胞中的表达及其临床意义。方法:选择经临床确诊的21例原发性肝癌患者的手术切除和(或)肝穿刺所取肝癌组织及癌旁组织标本,通过免疫组织化学染色法检测肝癌及癌旁组织IDO的表达,并分析其与临床病理特征的关系。结果:IDO在原发性肝癌细胞与肿瘤浸润淋巴细胞的表达水平相对较低,在癌旁肝硬变细胞中表达明显增高(P<0.01)。IDO表达强度与患者的年龄、性别、TNM分期无关(P>0.05);与患者大体病理分型有一定的相关性,浸润型IDO表达强度较块状型明显增高(P<0.05);有血管浸润及癌栓形成患者IDO也呈高表达状态(P<0.05);IDO的表达还与病理组织学分化情况相关,低分化肿瘤组织IDO的表达强度明显增高(P<0.05)。结论:IDO的表达与肝细胞癌恶性有一定的相关,故IDO拟可以作肝癌预后差的一个参考指标。

吲哚胺2,3-双加氧酶在结肠癌及其区域淋巴结中的表达与临床意义

目的:探讨吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)在结肠癌及其区域淋巴结中的表达及其临床意义。方法:通过免疫组织化学染色法检测IDO在110例结肠癌原发灶、癌旁正常结肠上皮组织和区域淋巴结的表达,分析IDO表达与患者临床病理特征的关系。结果:IDO在结肠癌原发灶的表达水平与癌旁正常结肠上皮组织相似,其表达强度与患者的年龄、性别、TNM分期和5年生存率无关。在无转移的区域淋巴结中,IDO主要表达于树突样细胞,区域淋巴结强表达IDO患者的5年生存率较低(31.8%)。结论:在结肠癌细胞转移到区域淋巴结前,区域淋巴结中IDO的表达已使其处于免疫抑制状态,从而为肿瘤转移创造了有利条件,而肿瘤细胞是否表达IDO并不影响肿瘤的转移能力。