Diels-Alder反应合成氧化吲哚螺环化合物研究进展

氧化吲哚螺环化合物是多种天然产物的核心骨架,具有抗疟、抗癌、避孕、抗高血压等多种生物活性和药物活性,因此受到有机化学家们的广泛关注。目前报道的氧化吲哚螺环化合物的合成方法主要有1,3-偶极环加成反应、多组分串联反应以及Diels-Alder反应等,其中Diels-Alder反应凭借其条件温和、选择性好等诸多优点,成为构建螺环化合物的高效方法。在手性催化和非手性催化两方面阐述了通过Diels-Alder反应合成氧化吲哚螺环化合物的研究方法,根据催化剂的不同对其进行了分类和总结,最后对氧化吲哚螺环化合物合成的发展趋势作出了展望。

氧化吲哚螺环作为多种疾病治疗药物的研究前景

氧化吲哚螺环是药物化学,天然药物化学,有机合成化学等多个领域被广泛研究的化学母核结构。特别是在医药领域,该结构化合物在抗肿瘤,抗病毒,抗炎及解热镇痛,抗结核,抗真菌,抗疟疾,治疗贫血等多方面表现出很好的药理活性,很多先导药物都已开展临床药理研究,在多种疾病治疗领域具有极大的研究潜力和很好的发展前景。本文重点介绍了近年来氧化吲哚螺环结构的相关药理活性研究进展,并对该类结构先导化合物可作为多种疾病治疗药物的研究前景作以展望。

手性叔胺催化不对称串联反应构建氧化吲哚螺环化合物的研究进展

近年来,有机小分子催化的串联反应已成为众多有机化学家们的研究热点,是合成手性化合物的有效方法。在众多不同催化体系中,手性叔胺催化的不对称串联反应得到了空前的发展。氧化吲哚螺环骨架是很多具有药理活性分子普遍存在的结构形式,含有该骨架的化合物是众多药物及有机化学家们的目标产物,不对称催化串联反应是合成氧化吲哚螺环化合物的重要理论基础和有力学术支撑。本文对近四年手性叔胺催化的不对称串联反应构建氧化吲哚螺环化合物的研究进行介绍。

郁金香素A拼接双螺环恶嗪啉-氧化吲哚的合成

开发一种有效而直接的方法提高螺环氧化吲哚的结构多样性,对于进一步进行生物测试具有重要的研究意义。以靛红、脯氨酸和郁金香素A为起始原料,通过[3+2]环加成反应,N-氧化反应和分子内1,2-迁移和扩环反应,得到8个新型目标产物郁金香素A拼接恶嗪啉双螺环氧化吲哚(4a~4h),总产率为50%~62%,dr>20∶1,产物结构经^(1)H NMR,^(13)C NMR和HR-MS(ESI-TOF)表征,化合物4g的相对构型通过单晶X-射线衍射进行了进一步确定。化合物4g属Monoclinic晶系,P 21/n空间群。反应机理表明:靛红和脯氨酸先与郁金香素A发生[3+2]环加成反应,生成环加成中间体3;中间体3中的氮原子在氧化剂间氯过氧苯甲酸的作用下发生N-氧化反应,得到不稳定的中间体3′;中间体3′再发生分子内1,2-迁移和扩环反应,得到目标产物4。结果表明:该类新型拼接衍生物4可为生物活性测试提供新化合物筛选。

新型去氢木香内酯/郁金香素A拼接螺环氧化吲哚的合成及其抗白血病活性

开发天然产物优势骨架的多样性衍生物库是天然有机化学的一个重要课题。本文以脯氨酸、靛红和去氢木香内酯/郁金香素A为起始原料,通过[3+2]环加成反应,N-氧化反应和分子内1,2-迁移导致的扩环反应,得到8个未见文献报道的新型目标产物去氢木香内酯/郁金香素A拼接螺环氧化吲哚(4a~4h),总产率43%~63%,dr值>20∶1,其结构经^(1)H NMR,^(13)C NMR和HR-MS(ESI-TOF)表征,化合物4e的相对构型通过单晶X-射线衍射进一步进行了确定。采用MTT法研究了(4a~4h)对人白血病细胞(K562)的体外抗肿瘤活性。结果表明:去氢木香内酯拼接螺环氧化吲哚(4b,4c)和郁金香素A拼接螺环氧化吲哚(4f,4g)对K562具有一定的抑制活性。

三氟甲基取代环己二烯基螺环吲哚酮的合成

螺环吲哚酮结构片段存在于许多生物活性分子中,因此合成结构多样的螺环吲哚酮对于药物先导化合物的发现具有重要的作用。利用(E)-3-(2,2,2-三氟亚乙基)-2-吲哚酮与亚乙基丙二腈之间的[4+2]环化反应/互变异构串联反应,制备了一类三氟甲基取代环己二烯基螺环吲哚酮。该方法具有反应条件温和、不需要金属参与和原子经济性高等优点。

手性螺环氧化吲哚类化合物的设计、合成及抗肿瘤活性研究

前期利用[2+1]环化反应合成了一系列手性螺环氧化吲哚类化合物,研究采用MTT法对这些化合物在结肠癌细胞CT26和宫颈癌细胞Hela中的抗肿瘤活性进行了评价,探析其构效关系,并在苗头化合物的基础上进行了结构优化设计合成了目标化合物,并再次评价其抗肿瘤效果。结果显示,27个手性螺环氧化吲哚-环丙烷-茚二酮类化合物对CT26和Hela细胞均具有良好的抗增殖作用。其中,16个化合物对CT26细胞的抑制活性优于阳性对照顺铂,14个化合物对Hela细胞的抗增殖能力与顺铂相当或更优。进一步,结构优化得到的化合物均能有效抑制CT26和Hela细胞的增殖,部分手性螺环氧化吲哚类目标化合物可作为抗肿瘤药物候选先导化合物,具有较好的研发潜力。

有机催化串联反应构建螺[环丙烷-氧化吲哚]类化合物的研究

成功设计合成了4种C_(2)轴手性结构上下对称的硫脲催化剂,并将其用于不对称催化构建螺[环丙烷-氧化吲哚]类化合物的合成.实验结果表明,在室温25℃下,x=10%3a作为催化剂,溶剂为CHCl_(3),合成的螺[环丙烷-氧化吲哚]得到较好的产率(89%)和较高的对映选择性(87%).该反应具有环境友好、反应条件温和、催化剂廉价易得等优点.该方法为具有生物药理活性的螺[环丙烷-氧化吲哚]骨架的合成提供了重要途径.

二氢色原酮拼接多环吡咯螺环氧化吲哚类化合物3m抗皮肤鳞状细胞癌的作用及机制

目的探究二氢色原酮拼接多环吡咯螺环氧化吲哚类化合物3m抗皮肤鳞状细胞癌的作用及机制。方法以人皮肤鳞状细胞癌A431、Colo-16细胞为研究对象,采用CCK-8法检测不同浓度(5、10、20、40、80μmol/L)3m作用24、48、72 h后对A431、Colo-16细胞增殖的影响,并计算培养48 h时的半数抑制浓度(IC50)。将A431、Colo-16细胞分别分为对照组和3m低、高浓度组(15、30μmol/L),加入相应药物或培养基培养48 h后,采用倒置显微镜观察细胞形态变化,检测细胞克隆形成率、迁移率、侵袭数、细胞周期分布和凋亡率,检测细胞中Janus激酶2/信号转导及转录激活因子3(JAK2/STAT3)信号通路相关蛋白[JAK2、STAT3、B细胞淋巴瘤2(Bcl-2)、Bcl-2相关X蛋白(Bax)]磷酸化或表达水平及其mRNA的表达水平。结果不同浓度3m作用24、48、72 h后均能显著抑制A431、Colo-16细胞增殖(P<0.01),48 h时的IC50分别为20.36、23.72μmol/L。作用48 h后,与对照组比较,3m低、高浓度组A431、Colo-16细胞排列稀疏、连接松散;克隆形成率、迁移率、侵袭数,细胞中JAK2、STAT3、Bcl-2 mRNA表达水平,JAK2、STAT3蛋白磷酸化水平和Bcl-2蛋白表达水平均显著降低/减少(P<0.01);细胞周期G2期占比、凋亡率、Bax蛋白和mRNA表达水平均显著升高(P<0.01);上述作用均呈剂量依赖性。结论3m可呈剂量依赖性地抑制皮肤鳞状细胞癌A431、Colo-16细胞的增殖、克隆形成、迁移、侵袭能力,其作用机制与抑制JAK2/STAT3信号通路活性,诱导细胞凋亡有关。

1-叔丁基氧羰基-2'-氧-螺-[氮杂环丁烷-3,3'-二氢吲哚]的合成

以邻溴苯胺和1-叔丁基氧羰基-氮杂环丁烷-3-甲酸为原料,经酸胺缩合反应、加保护基、α-芳基化、脱保护基四步反应,以总收率50.5%合成螺吲哚结构1-叔丁基氧羰基-2'-氧-螺-[氮杂环丁烷-3,3'-二氢吲哚]。该方法操作简便且具有通用性,可用来合成吲哚螺哌啶、吲哚螺四氢吡咯等化合物。

通过串联反应不对称合成氧化吲哚螺环化合物的研究进展

氧化吲哚螺环类结构因具广泛的生物活性,已逐渐成为一类重要的类药性骨架.因此,开发简单高效的合成方法构建复杂的氧化吲哚螺环类化合物库已经成为化学工作者广泛关注的研究方向之一.由于现代有机化学倍受中间产物分离提纯及官能团保护、脱保护策略等的困扰,而串联反应的出现为克服以上诸多难题提供了机遇,且在合成具有光学活性的天然产物和复杂分子中显示了它潜在的优势.近年来,通过有机串联反应策略不对称合成氧化吲哚螺环类化合物备受关注,大量的研究工作被报道.分别从C(3)位不饱和氧化吲哚衍生物、饱和氧化吲哚衍生物、C(3)位无取代氧化吲哚衍生物以及非氧化吲哚衍生物四大类起始原料出发,简单综述了近5年来氧化吲哚螺环化合物的合成方法进展,并对各类反应对底物要求、反应条件、反应选择性、产率以及机理的研究进行了讨论和总结.

异噁唑拼接吡咯螺环氧化吲哚化合物的合成及其抗肿瘤活性

以取代靛红,(E)-硝基异噁唑芳烯烃和苯基甘氨酸为原料,乙腈为溶剂,经1,3-偶极子3+2环加成反应合成了8个新型的异噁唑拼接吡咯螺环氧化吲哚化合物(3a^3h),产率41%~62%,d/r值为2∶1~10∶1,其结构经~1H NMR,^(13)C NMR和HR-ESI-MS表征。采用MTT法研究了3a^3h对人肺癌细胞(A549),人前列腺(PC-3)和人白血病细胞(K562)的体外抗肿瘤活性。结果表明:3a,3b和3c分别对K562,PC-3和A549具有较好的抑制活性,其对应的IC50为16.0μmol·L^(-1),21.2μmol·L^(-1)和24.4μmol·L^(-1),优于顺铂(26.1μmol·L^(-1),27.2μmol·L^(-1)和25.6μmol·L^(-1))。

新型芳姜黄酮拼合吡咯螺环氧化吲哚类化合物的合成及其抗肿瘤活性

以取代靛红和肌氨酸为原料制得1,3-偶极子,再与(E)-芳姜烯酮类化合物在乙腈中经3+2环加成反应合成了10个新型的芳姜黄酮拼合吡咯螺环氧化吲哚类化合物(3a^3j),产率70%~91%,d/r值15∶1~>20∶1,其结构经~1H NMR,^(13)C NMR和HR-MS(ESI-TOF)表征。采用MTT法研究了3a^3j对人肺癌细胞(A549)和人白血病细胞(K562)的体外抗肿瘤活性。结果表明:3f对K562抑制活性较好(IC50=31.1μmol·L-1),3b对A549抑制活性较好(IC50=54.1μmol·L^(-1))。

通过1,3-偶极环加成反应合成3-吡咯螺环氧化吲哚的研究进展

作为一种重要的天然生物碱,吡咯螺环氧化吲哚骨架一直是天然产物化学和药物化学领域里的研究热点。由于含吡咯螺环氧化吲哚骨架分子广泛具有抗氧化、抗肿瘤等生物活性,近年来对其进行全合成和衍生化合成研究也持续升温。以各种取代的氨基酸为原料和各种取代羰基原位产生亚胺叶立德,然后再和α,β-不饱和烯烃发生1,3-偶极[3+2]环加成反应是合成各种吡咯螺环氧化吲哚类化合物的一种有效方法。本文对这一合成方法在近几年的研究进展进行了综述。

新型3,3′-吡咯双螺环氧化吲哚类化合物的有机催化不对称合成

以3-异硫氰氧化吲哚(1)与3-烯氧化吲哚(2),经济易得的有机奎宁作为有机催化剂,在二氯甲烷溶剂中发生Michael加成环化反应,合成了12个未见文献报道的3,3′-吡咯双螺环氧化吲哚类化合物3a^3l,产率81%~92%,ee值86%~>99%,dr值7/1~>20/1,其结构经1H NMR,13C NMR和HR-MS(ESI-TOF)表征。通过培养3c(CCDC:1961579)和3j(CCDC:1961580)单晶,确定其绝对构型为(2′R,3′S,4′R)。

新型异噁唑拼接3,3’-吡咯螺环双氧化吲哚类化合物的无催化剂合成

以3-异硫氰氧化吲哚与硝基异噁唑缩合的3-烯氧化吲哚,在二氯甲烷中无催化剂条件下于室温发生Michael加成环化反应,获得了8个未见文献报道的异噁唑拼接3,3′-吡咯螺环双氧化吲哚类化合物(3a^3h),产率91%~95%,dr值5/3~3/1,其结构经^1H NMR,^13C NMR和HR-MS(ESI-TOF)表征。

催化不对称合成手性氧化吲哚螺五元环衍生物的研究进展

手性氧化吲哚螺五元环衍生物广泛存在于天然产物及药物分子中,在医药领域应用广泛。因此,高对映选择性地实现手性氧化吲哚螺五元环骨架的构建是有机化学领域的研究热点之一。综述了近年来通过催化不对称合成策略构建手性氧化吲哚螺五元杂环骨架的研究进展,希望能为相关领域的研究工作者提供有价值的参考。

新型3-五元碳环螺环氧化吲哚类化合物的合成及其抗人白血病细胞活性

以氧化吲哚与邻芳基二甲醛为原料,经Knoevenagel缩合(或Michael,环化反应),制得7个3-五元碳环螺环氧化吲哚(4a^4c,产率67%~86%,d/r值4∶1~10∶1)和4d^4g;4d^4g与哌啶(或四氢吡咯)和多聚甲醛经胺甲基化反应,合成了4个3-五元碳环螺环氧化吲哚(5d^5g),产率55%~67%,d/r值10∶1~>20∶1,其结构经~1H NMR,^(13)C NMR和HR-MS(ESI-TOF)表征。采用MTT法研究了4a^4c和5d^5g对人白血病细胞(K562)的体外抗肿瘤活性。结果表明:4b,5d和5f对K562抑制活性较好,IC50分别为29.3μmol·L^(-1),27.4μmol·L^(-1)和34.2μmol·L^(-1),与阳性对照药顺铂(26.8μmol·L^(-1))相当。

3-季碳螺环氧化吲哚类化合物的合成研究进展

3-季碳螺环氧化吲哚作为一种重要的天然生物碱,其骨架一直是天然产物化学和药物化学领域里的研究热点。由于3-季碳螺环氧化吲哚骨架分子广泛具有抗氧化、抗焦虑、抗肿瘤等生物活性,近年来对其进行全合成和衍生化合成研究也持续升温。本文对3-季碳螺环氧化吲哚类化合物合成方法在近几年的研究进展进行了综述。

3′-吲哚-3-氧化吲哚与苯基溴化物的多样性转化及其产物对肿瘤细胞A549和HepG2的抑制作用

3′-吲哚-3-氧化吲哚作为一类重要的合成子,实现其C3-位和吲哚C2-位选择性转化具有一定的挑战性。本文以3′-吲哚-3-氧化吲哚与不同的苯基溴化物为起始原料,在金属钯和无机碱等条件的参与作用下,分别合成得到了3-(2-溴苄基)-3-(3′-吲哚基)氧化吲哚(3a~3d,收率75%~90%)、螺[5,6-二氢苯并咔唑-11,3′-氧化吲哚](4a~4d,收率45%~60%)、螺[5H-茚并吲哚-10,3′-氧化吲哚](6a~6c,收率42%~48%)、(2-苯基-1H-吲哚-3-基)氧化吲哚(8a、 8b,收率51%和69%),产物结构由^(1)H NMR、^(13)C NMR、高分辨质谱和单晶X-射线衍射分析表征。对合成得到的部分化合物考察了其对肿瘤细胞的抑制活性,发现部分化合物对肿瘤细胞A549(3a, IC_(50)=25.285μmol/L)和HepG2(3a, IC_(50)=21.806μmol/L;3d, IC_(50)=32.732μmol/L;4d, IC_(50)=26.923μmol/L)具有一定的抑制作用。