基于FAERS数据库的周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂血液毒性真实世界研究

目的 基于美国美国食品药品管理局(FDA)的不良事件报告系统(FAERS)分析3种周期蛋白依赖性激酶4/6(CDK4/6)抑制剂上市后的不良事件(AEs)信号,为临床用药安全提供参考。方法 提取FAERS数据库2015年第一季度至2022年第一季度共29个季度AEs,利用报告比值比法(ROR)和比例报告比值法(PRR)对CDK4/6抑制剂AEs进行数据挖掘。结果 CDK4/6抑制剂相关性血液毒性报告共有7 872份,各抑制剂血液毒性AEs占总AEs比例依次为哌柏西利(80.31%)>瑞博西利(15.36%)>阿贝西利(4.33%)。血液毒性常见中性粒细胞减少和贫血。哌柏西利(2 982/6 322,47.17%)和瑞博西利(613/1 209,50.70%)致中性粒细胞减少的报告占比较阿贝西利(117/341,34.31%)更高,血液毒性主要发生在药物开始使用后60 d内(1 630,61.86%),哌柏西利中位时间最长,且用药90 d后仍有32.9%的患者存在血液毒性,不同CDK4/6抑制剂血液毒性临床表现及发生强度存在差异。结论 哌柏西利、阿贝西利、瑞博西利均会导致明显的血液毒性,其中阿贝西利致血液毒性报告最少,但要警惕阿贝西利致贫血后导致死亡的风险。用药后的2个月内密切监测全血细胞计数,关注中性粒细胞、血红蛋白等水平,警惕CDK4/6抑制剂相关血液AEs的发生。

细胞分裂周期蛋白42基因在肿瘤中的研究进展

细胞分裂周期蛋白42(cell division cycle 42,Cdc42)是小G蛋白Rho亚家族中的核心成员,最初在酿酒酵母中被发现。研究表明Cdc42可通过调控上皮形态和极性的发生,调节肌动球蛋白和微管细胞骨架的蛋白质的极化输送和脂质组成的变化,在细胞黏附、囊泡运输、凋亡、吞噬作用、细胞迁移和胞质分裂等细胞生理过程中发挥着关键作用[1]。

维持性血液透析患者血清细胞分裂周期蛋白42、β_(2)微球蛋白、腓骨蛋白1水平与腹主动脉钙化的相关性

目的 探讨维持性血液透析(MHD)患者血清细胞分裂周期蛋白42(CDC-42)、β_(2)微球蛋白(β_(2)-MG)、腓骨蛋白1(FBLN1)水平与腹主动脉钙化(AAC)的相关性。方法 收集74例MHD患者的一般资料和生化指标,根据腹主动脉钙化评分(AACs)将患者分为无和轻度AAC组36例和中重度AAC组38例。比较2组血清CDC-42、β_(2)-MG、FBLN1水平,采用多因素Logistic回归分析探讨MHD患者发生AAC的危险因素。结果 中重度AAC组透析龄、血磷、全段甲状旁腺激素(iPTH)、CDC-42、β_(2)-MG、FBLN1水平高于无和轻度AAC组,差异有统计学意义(P<0.05)。MHD患者AAC与血磷、iPTH、CDC-42、β_(2)-MG、FBLN1、透析龄呈正相关(P<0.05)。高CDC-42、β_(2)-MG、FBLN1水平及长透析龄是MHD患者发生AAC的独立危险因素(P<0.05)。结论 血清CDC-42、β_(2)-MG、FBLN1水平与MHD患者AAC呈正相关,高CDC-42、β_(2)-MG、FBLN1水平及长透析龄是MHD患者发生AAC的独立危险因素。

细胞周期蛋白及其依赖性激酶基因多态性与肝癌发生发展的相关性研究

细胞周期蛋白(Cyclin)及其依赖性激酶(CDK)在调节细胞周期进展中起重要作用,并与多种癌症发生发展相关。本研究探讨了细胞周期蛋白及激酶家族基因多态性与肝脏炎癌转化风险之间的关联性。方法:运用SnapShot技术对本中心173例肝癌和171例肝炎患者血清中CCNA2、CCNB1、CCND1、CCND3、CCNE1、CDK1、CDK2及CDK4基因的14个位点单核苷酸多态性进行基因分型,并分析其分型与肝炎进展、肝癌发生发展的相关性。结果:一般临床资料表明,与肝癌患者相比,肝炎患者的ALT、TB和DB水平更高,而肝癌患者较肝炎患者血清白蛋白水平升高及发病年龄更高,通过SNP(SingleNucleotidePolymorphism)分型发现CyclinA2(rs769238)和CyclinD3(rs3218108)基因型与肝脏炎癌转化及发生发展呈一定相关性。结论:细胞周期蛋白及其依赖性激酶多态性与患者肝炎肝癌进展呈一定相关性,CyclinA2(rs769238)、CyclinD3(rs3218108)基因型分别与肝癌发生及肝功能损害有关。

细胞周期蛋白O调控细胞周期蛋白依赖性激酶13对宫颈癌进展的影响

目的:探讨细胞周期蛋白O(CCNO)通过调控细胞周期蛋白依赖性激酶13(CDK13)进而影响宫颈癌细胞周期进展的分子机制。方法:通过生物信息学方法分析CCNO在不同癌症中的表达情况。利用免疫组化(IHC)检测CCNO在宫颈癌患者组织样本中的表达情况,利用蛋白质免疫印迹(WB)检测CCNO在宫颈癌细胞系中的表达情况。通过WB检测CCNO载体沉默效率,通过细胞克隆、胸腺嘧啶核苷类似物实验检测(EDU)和细胞计数试剂盒-8(CCK8)检测肿瘤样本(NC)和肿瘤沉默CCNO样本(si-CCNO)的细胞增殖情况,通过细胞迁移实验和流式细胞分析实验检测2组细胞迁移情况和细胞周期的变化,最后通过免疫共沉淀(CO-IP)实验检测CCNO是否调控细胞周期蛋白依赖性激酶13(CDK13)的表达。结果:CCNO在宫颈癌患者的组织样本中高表达;与对照组比较,si-CCNO组中CCNO表达量降低(P<0.05);与NC组比较,si-CCNO组的细胞增殖降低(P<0.05),si-CCNO组的细胞迁移数目减少(P<0.05);与NC组比较,si-CCNO组停滞在G1期细胞明显增多(P<0.05);与NC组比较,si-CCNO组的CDK13表达显著降低。结论:沉默CCNO能够抑制宫颈癌细胞的增殖、细胞周期进展和转移能力,并且CCNO能够调控CDK13进而对宫颈癌进展产生影响。

周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂阿贝西利在肿瘤治疗中的研究进展

周期蛋白依赖性激酶(cyclin-dependent kinase,CDK)4和CDK6可促进细胞进入S期,在肿瘤细胞增殖过程中起关键作用。阿贝西利作为一种新型的CDK4/6抑制剂,通过抑制CDK4/6的活性有效抑制肿瘤细胞的增殖。将阿贝西利作为一线治疗药物与内分泌治疗联合应用,可显著改善激素受体阳性晚期乳腺癌患者的预后。随着临床研究的不断进展,阿贝西利在胃癌、肺癌和结直肠癌等多种恶性肿瘤的治疗中显示出令人鼓舞的效果。本文综述阿贝西利的作用机制及其在不同恶性肿瘤治疗中的研究进展,以期提供更深入的认识。

周期蛋白依赖性蛋白激酶抑制物1A相互作用锌指蛋白1在临床相关疾病中的研究进展

周期蛋白依赖性蛋白激酶抑制物1A相互作用锌指蛋白1(Ciz1)作为细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂p21^(Cip1/Waf1)的互相作用蛋白,不仅参与哺乳动物DNA复制,还参与细胞周期、细胞凋亡等生物学活动的调节。Ciz1在常见肿瘤(如肺癌、尤因肉瘤、结肠癌、胆囊癌、前列腺癌、乳腺癌)中过表达,表明Ciz1可能是肿瘤生长的驱动因素。Ciz1还与阿尔茨海默病、肌张力障碍等疾病发生相关。深入研究Ciz1与临床相关疾病的关系,可能为多种疾病的治疗提供新靶点。

周期蛋白依赖性激酶抑制因子3在喉鳞状细胞癌组织中的表达及临床意义

目的探讨周期蛋白依赖性激酶抑制因子3(CDKN3)在喉鳞状细胞癌(LSCC)组织中的表达水平,分析其与LSCC患者临床病理特征及预后的关系。方法收集83例LSCC患者的癌组织和对应的癌旁正常组织,采用免疫组织化学法检测组织中CDKN3的表达水平。比较不同临床病理特征患者LSCC组织中CDKN3表达水平,以及不同CDKN3表达水平的患者的总体生存率。根据患者生存情况,将其分为死亡组(n=11)和生存组(n=72),比较两组的临床病理特征及LSCC组织中CDKN3表达水平。采用Logistic回归模型分析LSCC患者生存情况的影响因素。结果LSCC组织CDKN3表达水平高于癌旁正常组织(P<0.05)。TNM分期为Ⅲ期+Ⅳ期、T3期+T4期、有淋巴结转移情况的患者LSCC组织中CDKN3的表达水平更高(P<0.05)。CDKN3低表达患者的总体生存率高于CDKN3高表达者(P<0.05)。生存组TNM分期为Ⅰ期+Ⅱ期、无淋巴结转移、T1期+T2期、CDKN3表达水平<0.029的患者比例高于死亡组(P<0.05)。多因素Logistic回归分析结果提示淋巴结转移是影响LSCC患者生存情况的影响因素(P<0.05)。结论LSCC组织中CDKN3表达水平升高,其表达水平与患者临床分期和淋巴结转移有关,且CDKN3高表达患者的总体生存率较低。

细胞周期蛋白依赖性激酶1(CDK1)和极光激酶A(AURKA)在HBV相关肝细胞癌患者血清中的表达及意义

目的 探讨血清细胞周期蛋白依赖性激酶1(CDK1)和极光激酶A(AURKA)在HBV相关肝细胞癌(HBV-HCC)患者中的诊断价值。方法 收集2022年6月—2023年12月在甘肃省人民医院消化内科住院部的HBV-HCC患者、HBV相关肝硬化患者(HBV-LC)及慢性乙型肝炎患者(CHB)各50例,收集同期体检中心与病例组年龄、性别相匹配的健康人群50例,记录患者的年龄、性别、并发症以及入院后首次的血常规、肝功能、凝血等检验指标。ELISA法检测各组血清中CDK1和AURKA水平。符合正态分布的计量资料多组间比较采用单因素方差分析,进一步两两比较采用LSD-t检验;非正态分布的计量资料多组间比较采用Kruskal-Wallis H检验,进一步两两比较采用Bonferroni检验。计数资料组间比较采用χ^(2)检验或Fisher确切概率法。CDK1与AURKA表达的关系采用Spearman相关分析;受试者工作特征曲线(ROC曲线)下面积(AUC)分析CDK1与AURKA对HBV-HCC的诊断价值。结果 与对照组相比,HBV-HCC患者肝功能各项指标差异均有统计学意义(P值均<0.05);CHB组与HBV-HCC组Alb、Glb、DBil、AST、GGT、ALP水平比较差异均有统计学意义(P值均<0.05);HBV-LC组与HBV-HCC组Glb、AST、GGT水平比较差异均有统计学意义(P值均<0.05)。HBV-HCC组患者血清中CDK1及AURKA水平明显高于HBV-LC组、CHB组和对照组(P值均<0.05)。CDK1水平与AURKA在总研究人群和HBV-HCC患者中均存在显著的正相关性(r值分别为0.526 6、0.815 2,P值均<0.001)。以对照组为参照,CDK1诊断HBV-HCC的AUC为0.832 3,敏感度为92.86%,特异度为75%;AURKA诊断HCC的AUC为0.886 6,敏感度为95.80%,特异度为74%。以CHB组为参照,CDK1诊断HBV-HCC的AUC为0.833 3,敏感度为93.75%,特异度为75%;AURKA诊断HBV-HCC的AUC为0.972 7,敏感度为95.83%,特异度为91.67%。以HBV-LC组为参照,CDK1诊断HBV-HCC的AUC为0.608 5,敏感度为66.67%,特异度为54.17%;AURKA诊断HBV-HCC的AUC为0.762 2,敏感度为95.83%,特异度为47.92%。结论 血清CDK1与AURKA水平随着HBV相关慢性肝病的进展而升高,二者对HBV相关HCC有一定的诊断价值。

细胞周期蛋白依赖性激酶4在胶质瘤中的表达及临床意义

目的探讨细胞周期蛋白依赖性激酶4(CDK4)在胶质瘤中的表达及临床意义。方法对基因型-组织表达(GTEx)、癌症基因组图谱(TCGA)和中国脑胶质瘤基因组图谱(CGGA)数据库中的资料进行挖掘和分析,提取胶质瘤中CDK4的RNA转录组数据。比较胶质瘤组织和正常脑组织中CDK4 mRNA表达水平,分析CDK4表达水平与胶质瘤分级的关系。根据TCGA和CGGA数据库中CDK4表达水平中位数,将患者分为CDK4高表达组与CDK4低表达组,比较两组患者的生存情况。采用Cox回归模型分析胶质瘤患者预后的影响因素。绘制受试者工作特征(ROC)曲线,分析CDK4对胶质瘤患者预后的预测价值,构建列线图,并进行验证。根据TCGA数据库中CDK4表达水平中位数,将患者分为CDK4高表达组与CDK4低表达组,对两组患者进行差异基因分析,对差异基因进行基因本体(GO)和京都基因与基因组百科全书(KEGG)富集分析。结果胶质瘤组织中CDK4 mRNA表达水平明显高于正常脑组织(P﹤0.01)。CDK4表达水平与胶质瘤分级呈正相关。CDK4高表达组胶质瘤患者的总生存期短于CDK4低表达组。CDK4表达水平是胶质瘤患者预后的独立影响因素(P﹤0.01),对胶质瘤患者预后具有较好的预测效能。GO富集分析显示,差异基因与有丝分裂、离子通道、跨膜转运等有关,KEGG富集分析显示,差异基因主要富集于神经活性配体-受体相互作用、钙信号通路、环腺苷酸(cAMP)信号通路、细胞周期通路等。结论CDK4基因在胶质瘤的诊断和临床治疗中具有重要意义。

细胞周期蛋白激酶抑制调控蛋白p21在HHV-8病毒裂解复制周期的作用

目的研究细胞周期蛋白激酶抑制调控蛋白p21对人类疱疹病毒8型(human herpesvirus 8,HHV-8)病毒裂解复制周期的影响。方法组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylase,HDAC)抑制剂SAHA预处理后,倒置荧光显微镜观察红色荧光蛋白(RFP)阳性的iSLK.219细胞数,实时定量PCR检测TREx-K-Rta BCBL-1细胞中HHV-8病毒相关基因的mRNA水平。脂质体转染p21-siRNA后,免疫印迹法检测iSLK.219和TREx-K-Rta BCBL-1细胞中p21蛋白表达,计算RFP阳性iSLK.219细胞百分率,检测TREx-K-Rta BCBL-1细胞中ORF50和PAN的mRNA水平,CCK-8法和台盼蓝染色观察细胞存活情况。结果SAHA显著增强iSLK.219细胞RFP阳性率、TREx-K-Rta BCBL-1细胞中HHV-8裂解复制周期相关基因ORF50、PAN及K8.1的mRNA水平和p21蛋白表达,差异有统计学意义(P<0.05)。siRNA沉默p21后,iSLK.219细胞RFP阳性率、TREx-K-Rta BCBL-1细胞中HHV-8裂解复制周期相关基因ORF50和PAN mRNA水平显著下降,差异有统计学意义(P<0.05),且保护SAHA介导的TREx-K-Rta BCBL-1细胞死亡。结论抑制HDAC活性通过调控p21促进HHV-8病毒裂解复制。

细胞周期蛋白依赖性激酶抑制因子3对鸡前脂肪细胞分化的抑制作用

【目的】解析细胞周期蛋白依赖性激酶抑制因子3(cyclin-dependent kinase inhibitor 3,CDKN3)在鸡前脂肪细胞分化中的作用,为阐明脂肪沉积的分子机制奠定理论基础。【方法】构建荧光表达载体pECFPCDKN3,转染至鸡永生化前脂肪细胞系(immortalized chicken preadipocyte cell line,ICP1),观察CDKN3蛋白的亚细胞定位;采用油酸钠诱导ICP1分化,qRT-PCR检测分化过程中CDKN3 mRNA表达水平;将pCMVHA-CDKN3和pCMV-HA分别转染到ICP1中,转染24 h后进行诱导分化,通过油红O染色检测脂肪细胞分化情况,并利用qRT-PCR检测过表达CDKN3后脂肪分化相关基因的mRNA表达水平。【结果】转染了pECFP-CDKN3的细胞主要在细胞核中呈青色荧光信号,提示鸡CDKN3定位于细胞核;在诱导ICP1成脂分化的过程中,CDKN3 mRNA表达量逐渐升高;油红O染色结果显示:过表达CDKN3细胞内脂滴聚集减少,且脂肪分化相关基因C/EBPα、PPARγ、FABP4和FAS的表达水平均呈下降趋势,其中FAS显著下降(P<0.05),PPARγ极显著下降(P<0.01)。【结论】CDKN3是核蛋白,可抑制鸡前脂肪细胞分化。

结肠癌组织微小RNA-3607-3p、细胞周期蛋白E2表达及其与患者术后5年预后关系研究

目的:探讨结肠癌组织微小RNA-3607-3p(miR-3607-3p)、细胞周期蛋白E2(CCNE2)表达及其与患者术后5年预后的关系。方法:选取行结肠癌根治术治疗的88例结肠癌患者癌组织和癌旁组织。RT-qPCR法测定组织miR-3607-3p、CCNE2 mRNA表达。免疫组化法检测组织CCNE2蛋白表达。随访术后5年内结肠癌患者生存情况,根据生存情况将患者分为生存组(48例)和病死组(40例)。分析miR-3607-3p、CCNE2 mRNA与TNM分期、肿瘤分化程度、淋巴结转移的相关性。Cox回归分析结肠癌患者术后5年预后的影响因素。绘制受试者工作特征(ROC)曲线分析miR-3607-3p、CCNE2 mRNA对患者术后5年内生存的预测价值。结果:结肠癌组织miR-3607-3p表达水平低于癌旁组织,CCNE2 mRNA表达水平和CCNE2蛋白阳性表达率高于癌旁组织(均P<0.05)。miR-3607-3p低表达和CCNE2 mRNA高表达患者TNM分期Ⅲ期、肿瘤低分化、有淋巴结转移的占比更高(均P<0.05)。结肠癌组织miR-3607-3p与CCNE2 mRNA、TNM分期、淋巴结转移呈负相关,与肿瘤分化程度呈正相关(均P<0.05)。CCNE2 mRNA与TNM分期、淋巴结转移呈正相关,与肿瘤分化程度呈负相关(均P<0.05)。miR-3607-3p高表达、CCNE2 mRNA低表达患者5年总生存率高于miR-3607-3p低表达、CCNE2 mRNA高表达患者(均P<0.05)。病死组TNM分期Ⅲ期、肿瘤低分化、有淋巴结转移的患者占比更高(均P<0.05)。病死组结肠癌组织CCNE2 mRNA和蛋白阳性表达率高于生存组,miR-3607-3p低于生存组(均P<0.05)。TNM分期Ⅲ期、肿瘤低分化、有淋巴结转移、miR-3607-3p低表达、CCNE2 mRNA高表达、CCNE2蛋白阳性表达是影响结肠癌患者术后5年生存的独立危险因素(均P<0.05)。结肠癌组织miR-3607-3p、CCNE2 mRNA两者联合预测患者术后5年内生存的曲线下面积(AUC)高于miR-3607-3p、CCNE2 mRNA单独预测的AUC(均P<0.05)。结论:结肠癌组织miR-3607-3p呈低表达,CCNE2呈高表达,两者与患者术后5年预后有关,有望成为结肠癌患者术后5年内生存的预测指标。

分裂相关增强子1、细胞分裂周期蛋白25同源蛋白C在直肠癌组织中的表达及其临床意义

目的探讨分裂相关增强子1(Hairy and enhancer of split related protein 1,HESR-1)、细胞分裂周期蛋白25同源蛋白C(Cell division cycle 25C,CDC25C)在直肠癌组织中的表达及其临床意义。方法选择166例行根治性手术的直肠癌患者为研究对象,采用免疫组织化学法检测癌组织及癌旁组织中HESR-1和CDC25C的表达,收集患者临床病理参数并进行随访,分析HESR-1和CDC25C表达对直肠癌患者临床病理参数及预后的影响。结果肠癌组织中CDC25C、HESR-1的阳性率均高于癌旁组织(46.9%vs 12.6%,41.6%vs 7.6%),差异有统计学意义(P<0.05)。在癌组织中,CDC25C mRNA与HESR-1 mRNA的表达呈正相关(r=0.862,P=0.003)。癌组织CDC25C及HESR-1表达阳性患者的肿瘤直径和淋巴结转移率均高于表达阴性者(P<0.05)。Cox多因素分析结果显示,肿瘤直径、淋巴结转移、CDC25C阳性及HESR-1阳性是影响直肠癌患者预后的独立危险因素(P<0.05)。结论HESR-1和CDC25C在直肠癌组织中表达升高,且与患者预后密切相关。

周期蛋白依赖性激酶5对去势抵抗性前列腺癌细胞生长及侵袭转移的影响

目的研究周期蛋白依赖性激酶5(CDK5)对去势抵抗性前列腺癌(CRPC)细胞DU145生长及侵袭转移的影响。方法将CDK5小分子抑制剂20-223添加到细胞中,根据其浓度分为对照组(20-223浓度为0.00μmol/L)、2.00μmol/L组(20-223浓度为2.00μmol/L)、4.00μmol/L组(20-223浓度为4.00μmol/L)以及8.00μmol/L组(20-223浓度为8.00μmol/L),每组100株。采用CDK5小干扰RNA(siRNA)干扰CDK5在DU145细胞内的表达,CDK5抑制剂20-223抑制CDK5在DU145细胞内的活性;采用噻唑蓝(MTT)检测细胞生长活力,单克隆形成实验测定细胞增殖能力,采用膜联蛋白V-异硫氰酸荧光素(AnnexinV-FITC)和碘化丙啶(PI)双染法测定细胞凋亡,划痕实验和Transwell实验测定细胞的迁移能力,Western Blot测定Myc促癌基因(c-Myc)、SRY-box转录因子4(SOX4)及侵袭转移相关蛋白的表达情况。对比分析CDK5抑制剂20-223对CRPC细胞DU145生长、凋亡、侵袭转移能力,以及四组细胞c-Myc、SOX4、上皮间质转化(EMT)相关蛋白的表达量。结果在用药后24、48、72 h的细胞生长抑制率方面,2.00μmol/L组、4.00μmol/L组、8.00μmol/L组均高于对照组,差异有统计学意义(P<0.01)。CRPC细胞DU145生长活力随着CDK5抑制剂的浓度升高而降低,其生长受到显著抑制。2.00μmol/L组、4.00μmol/L组、8.00μmol/L组用药后48 h Q1象限、Q2象限、Q3象限、Q4象限的细胞凋亡率均高于对照组,差异有统计学意义(P<0.01)。4.00μmol/L组在用药后48 h的迁移率(2.28%)低于对照组(2.37%),差异有统计学意义(P<0.01)。细胞经过2 d的处理后,2.00μmol/L组、4.00μmol/L组、8.00μmol/L组c-Myc、SOX4、Vimentin、Zeb1蛋白的表达量均低于对照组,而E-cadherin的表达量高于对照组。CDK5基因沉默组CDK5、c-Myc、SOX4蛋白的表达明显低于对照组和NC组。结论CDK5在CRPC中的表达及活性下降,在一定程度上抑制了DU145细胞的恶性增殖及浸润,并且对其凋亡起到了促进作用。CDK5的潜力很强,属于去势抵抗药物的一种,当对其的活性进行抑制后,c-Myc、SOX4等蛋白水平明显下降,进而上调E-cadherin、Vimentin、Zeb1等蛋白水平,从而减弱了去势抵抗药物敏感性。

细胞周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂治疗激素受体阳性、人表皮生长因子受体2阴性的晚期乳腺癌的研究进展

激素受体阳性(hormone receptor positive,HR+)、人表皮生长因子受体2阴性(human epidermal growth factor receptor 2 negative,HER2−)的乳腺癌是乳腺癌中最常见的分子亚型,预后情况常取决于患者对内分泌治疗的敏感性。HR+、HER2−晚期乳腺癌多已对内分泌治疗药物耐药,而此往往会致患者生存期缩短、生命质量下降等不良结局,故临床上亟需有新的治疗策略/药物。近年来,一些新型口服靶向药物细胞周期蛋白依赖性激酶(cyclin-dependent kinase,CDK)4/6抑制剂陆续获准上市,它们因能为HR^(+)、HER2^(−)晚期乳腺癌患者提供显著的生存益处且安全性良好,成为该类患者的重要有效治疗选择之一。本文就CDK4/6抑制剂的作用机制、有效性、安全性和药物经济学研究进展作一概要介绍和对比分析。

长链非编码RNA人类白细胞抗原复合体18通过微RNA-497-5p/细胞周期蛋白E1轴调节弥漫性大B细胞淋巴瘤的增殖、凋亡和侵袭

目的 探讨长链非编码RNA人类白细胞抗原复合体18(lncRNA HCG18)调控微RNA-497-5p(miR-497-5p)/细胞周期蛋白E1(CCNE1)轴对弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)细胞增殖、凋亡和侵袭的影响。方法 实时荧光定量PCR(qRT-PCR)、蛋白质印迹法分别检测2018年5月至2021年5月收集的恩施土家族苗族自治州中心医院DLBCL病人淋巴组织、良性淋巴结增生病人的淋巴组织、人正常B细胞永生化细胞HMy2.CIR、DLBCL细胞系SU-DHL-1、OCI-LY8、U2932中HCG18、miR-497-5p表达及CCNE1蛋白表达,将OCI-LY8细胞分为Ct组(正常培养的OCI-LY8细胞)、pcDNA组(细胞转染过表达物阴性对照)、pcDNA-HCG18组(细胞转染HCG18过表达物)、si-NC组(细胞转染小干扰RNA阴性对照)、si-HCG18组(细胞转染HCG18小干扰RNA)、si-HCG18+inhibitorNC组(细胞转染HCG18小干扰RNA和抑制物阴性对照)、si-HCG18+miR-497-5p inhibitor组(细胞转染HCG18小干扰RNA和miR-497-5p抑制物),CCK-8法检测细胞增殖,流式细胞术检测细胞凋亡,Transwell检测细胞侵袭,蛋白质印迹法检测CCNE1、增殖细胞核抗原(PCNA)、Bcl-2相关X蛋白(Bax)、基质金属蛋白酶9(MMP-9)蛋白表达,双萤光素酶验证HCG18与miR-497-5p、miR-497-5p与CCNE1的关系。结果 在DLBCL淋巴组织和细胞中,HCG18、CCNE1蛋白高表达,miR-497-5p低表达,且在OCI-LY8细胞中HCG18、CCNE1蛋白表达上调最高,miR-497-5p表达下调最多(P<0.05),因此,以OCI-LY8细胞进行后续研究,与si-NC组比较,si-HCG18组HCG18(0.26±0.03比1.01±0.01)、CCNE1蛋白(0.45±0.03比1.44±0.19)表达降低,miR-497-5p(1.95±0.14比1.03±0.02)表达升高(P<0.05),与pcDNA组比较,pcDNA-HCG18组HCG18(1.96±0.23比1.02±0.01)、CCNE1蛋白(2.33±0.21比1.42±0.18)表达升高,miR-497-5p(0.28±0.02比1.02±0.02)表达降低(P<0.05),与siHCG18组、si-HCG18+inhibitor NC组比较,miR-497-5p表达降低(1.21±0.09比1.95±0.14、1.94±0.13),CCNE1蛋白(0.87±0.08比0.45±0.03、0.44±0.04)表达上调(P<0.05),沉默HCG18可抑制OCI-LY8细胞增殖、侵袭行为及PCNA、MMP-9蛋白表达,诱导细胞凋亡及Bax蛋白表达,而上调HCG18则呈相反趋势,下调miR-497-5p逆转了沉默HCG18对OCI-LY8细胞增殖、侵袭、凋亡的影响,HCG18靶向调控miR-497-5p/CCNE1。结论 沉默HCG18可能通过调控miR-497-5p/CCNE1抑制OCI-LY8细胞增殖、侵袭,诱导细胞凋亡。

周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂相关肺毒性的文献分析

目的 为临床合理使用周期蛋白依赖性激酶(CDK)4/6抑制剂提供参考。方法 计算机检索Web of Science、PubMed、SpringerLink、中国知网、万方数据与维普网等数据库中CDK4/6抑制剂相关肺毒性文献,采用Excel 2013软件进行统计分析。结果 共纳入12篇符合纳入与排除标准的文献,涉及13例患者,包括美国3例,日本3例,印度2例,以色列、西班牙、法国、澳大利亚、沙特阿拉伯各1例;均为女性患者,年龄在43~89岁之间;所使用的CDK4/6抑制剂类药物包括哌柏西利(8例)、阿贝西利(3例)、瑞博西利(2例)。患者用药后发生肺毒性的时间在1周~15个月不等,多数患者均以呼吸困难、胸闷、气短、干咳等症状为主诉入院,其肺毒性主要表现为间质性肺病、嗜酸性粒细胞性肺炎、纵隔和肺门结节样反应、药物性肺炎、弥漫性肺泡损伤、组织性肺炎等。其治疗时长最短为3周,最长为6个月,治疗措施包括停药、静脉使用抗菌药物、静脉使用全身类固醇、吸氧等;治疗后8例患者好转或康复,5例患者因病情恶化死亡。1例患者再次使用该类药物后又出现肺毒性,须永久停止使用该类药物。结论CDK4/6抑制剂相关肺毒性有导致死亡的可能,临床须早期判断、及时停药,并尽早采用给予患者全身类固醇、吸氧等治疗措施。

周期蛋白依赖性激酶2对小鼠神经母细胞瘤免疫微环境的影响

目的探讨周期蛋白依赖性激酶(CDK2)对小鼠神经母细胞瘤免疫微环境的影响。方法评估CDK2抑制剂PF-07104091对皮下MYCN阴性神经母细胞瘤细胞SH-EP在C57BL/6N WT小鼠体内肿瘤生长的影响。评估CDK2稳定敲低MYCN的阴性神经母细胞瘤细胞在C57BL/6N WT小鼠体内的成瘤能力。评估CDK2抑制剂或者敲低CDK2对MYCN阴性神经母细胞瘤细胞增殖水平和凋亡水平的影响。探索CDK2抑制剂或者敲低CDK2是否影响MYCN阴性神经母细胞瘤免疫微环境。结果PF-07104091显著抑制MYCN阴性神经母细胞瘤生长并增加小鼠总生存率。CDK2敲低能够显著抑制肿瘤生长并增加小鼠总生存率。CDK2抑制剂或者敲低CDK2并不影响MYCN阴性神经母细胞瘤细胞的增殖水平和凋亡水平。CDK2抑制剂或者敲低CDK2的MYCN阴性神经母细胞瘤中观察到的CD3+T细胞、CD4^(+)T细胞、CD8^(+)T细胞和DC细胞的比例显著升高。CDK2抑制剂处理或者敲低CDK2后,MYCN阴性神经母细胞瘤中IFN-γ的水平上升,并且IFN-γ通路中的关键基因IFNB1、STAT1、TLR3、DDX58、CCL17、TAP1、TX2表达上调。腹腔注射或不注射CDK2抑制剂PF-07104091并不影响IFNGR1^(-/-)小鼠的生长速度和生存率。敲低与未敲低CDK2的MYCN阴性神经母细胞瘤在IFNGR1^(-/-)小鼠身上生长肿瘤的速度相似并且生存率相似。结论CDK2通过IFN-γ通路影响肿瘤免疫微环境中CD3+T细胞、CD4^(+)T细胞、CD8^(+)T细胞和DC细胞的比例。

核转运蛋白α2和细胞分裂周期蛋白25同源蛋白C在肝细胞癌组织中的表达及相关性

目的研究核转运蛋白α2(KPNA2)和细胞分裂周期蛋白25同源蛋白C(CDC25C)在肝细胞癌组织中的表达及相关性。方法回顾性收集山西省人民医院2012年9月至2015年10月手术切除的肝细胞癌石蜡包埋组织标本100例,另选取20例癌旁组织石蜡包埋标本。采用免疫组织化学染色检测肝细胞癌和癌旁组织中KPNA2和CDC25C的表达情况,采用Pearson相关性方法分析KPNA2和CDC25C表达的相关性,采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线。结果肝细胞癌组织中KPNA2、CDC25C高表达率均高于癌旁组织(均P<0.05)。Pearson相关性分析结果显示,KPNA2与CDC25C的表达呈正相关(r=0.317,P=0.002)。将患者分为KPNA2高表达组(53例)和低表达组(47例),CDC25C高表达组(65例)和低表达组(35例)。KPNA2高表达组和CDC25C高表达组甲胎蛋白>400μg/L、肿瘤直径>5 cm比例均高于相应的低表达组,差异均有统计学意义(均P<0.05)。Kaplan-Meier生存曲线分析结果显示,KPNA2高表达组和CDC25C高表达组总生存率均低于相应的低表达组(Log-rankχ^(2)=3.887、10.339,P=0.049、0.001)。结论肝细胞癌组织中KPNA2、CDC25C表达增加,且二者表达呈正相关。KPNA2、CDC25C高表达患者总生存率较低。