药物化学实验教学中实践与探索——以呫吨酮-三氮唑衍生物的制备为例

药物化学实验在创新型药学人才培养中起重要作用。本文以呫吨酮-三氮唑衍生物的制备为例,探讨了将其作为药物化学综合实验教学内容的重要性及产生的教学效果。实验教学过程包括文献检索,方案设计,以及多种药物合成技术训练。通过将前言科研成果引入药物化学实验教学可激发学生的科研兴趣,更好地培养学生的科学素养、科学探索精神和创新能力。

有机催化靛红亚胺与1,2,4-三氮唑衍生物的不对称aza-Mannich反应

将Takemoto型(硫)脲衍生物用于催化靛红亚胺与1,2,4-三氮唑的不对称aza-Mannich反应.筛选出最佳催化剂体系为:10%(摩尔分数)的1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-3-[(1R,2R)-2-(吡咯烷-1-基)环己基]硫脲催化剂1e,1 mL乙醚为溶剂,室温反应.以77%~90%的产率和最高达99%的对映选择性获得手性3-N,N’-缩酮-2-吲哚酮衍生物.

含(4,4′-二氟苯)甲酮肟醚官能团的1,2,3-三氮唑衍生物的合成及抗菌活性研究

以(4,4′-二氟苯)甲酮、盐酸羟胺、苄溴及溴丙炔为原料,应用5 mol%的CuI为催化剂,DMF-H 2O(1∶1)为溶剂,在70℃反应4h以23~81%的收率制得了9个含有(4,4′-二氟苯)甲酮肟醚官能团的1,2,3-三氮唑衍生物5(a~i)。合成的9个目标化合物通过熔点测定和质谱、红外光谱、核磁共振氢谱分析对其结构进行确证。经体外抗菌活性测试表明有4个化合物对时对所测试的大肠杆菌具有明显的抑制活性,其MIC为32ug·mL^(-1)。

新型的2-烷氨基-3-苯基-5-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮衍生物的合成及其抑菌活性

用烯基膦亚胺与苯基异氰酸酯、伯胺的串联aza-W ittig反应合成了8个新型的2-烷氨基-3-苯基-5-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮衍生物(6a^6h),其结构经1H NMR,MS和元素分析表征。生物活性测试结果表明,部分化合物表现出一定的抑菌活性,其中6 c活性最好,在c(6 c)=5×10-5g.L-1时,对棉花枯萎菌的抑制率达90%。

2-二烷氨基-3-苯基-5-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮衍生物的合成及其杀菌活性

用烯基膦亚胺与苯基异氰酸酯、仲胺的串联aza-Wittig反应合成了8个新的2-二烷氨基-3-苯基-5-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮衍生物(6a^6h),其结构经1H NMR,MS和元素分析表征。初步生物活性测试结果表明,部分6表现出一定的抑菌活性,其中6f在浓度为5×10-5g.L-1时,对棉花炭疽菌的抑制率达到87%。

2-烷氨基-3-对氟苯基-5-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮衍生物的合成及其杀菌活性

已见含氟类有机物具有杀菌能力的报道,将氟元素引入到噻吩并嘧啶酮的衍生物之中,考查其杀菌活性。通过Gewald反应生成噻吩,产物同PPh3、C2Cl6、Et3N作用得到膦亚胺,再用对氟苯基异氰酸酯与之作用得到碳二亚胺,之后与伯胺反应得到10种新的标题化合物,其结构经1HNMR、MS和元素分析表征。生物活性测试表明,此类衍生物对常见农作物部分菌体均表现出较大的抑制作用,其中以2-正庚氨基-3-对氟苯基-5-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮活性最好,它对棉花枯萎菌的抑制率达90%。该系列物质相对不含氟元素的同种取代基的噻吩并嘧啶酮衍生物的杀菌活性有一定程度的提高。

4,5二氢[1,2,4]三氮唑并[4-3-a]喹林衍生物的合成

In order to search into the positive inotropic activities after a triazole ring being added to the quinoline ring,synthesis of two 4,5 dihydrotriazoloquinoline derivatives were desgned and synthesized.All of them were new compounds whose structures were confirmed by MS?IR and 1H NMR.

2-芳氧基-3-苯基-5-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮衍生物的合成及其抑菌活性研究

以自制2-氨基-4-甲基-5-（1H-1,2,4-三唑-1-基）-噻吩-3-甲酸乙酯为起始原料制得膦亚胺,膦亚胺与苯基异氰酸酯作用得到碳二亚胺,在碳酸钾的催化下,碳二亚胺与酚反应得到4个新型的2-芳氧基-3-苯基-5-甲基-6-（1H-1,2,4-三唑-1-基）噻吩并[2,3-d]嘧啶-4（3H）-酮衍生物（3a-3d）,收率为70%~86%,通过1 H NMR、MS和元素分析等方法对合成化合物进行了结构表征,并初步测定了合成化合物的生物活性。结果表明,目标化合物对常见农作物部分菌体均表现出一定的抑菌活性,其中以2-萘氧基-3-苯基-5-甲基-6-（1H-1,2,4-三唑-1-基）噻吩并[2,3-d]嘧啶-4（3H）-酮活性最好,在浓度为5×10-5g/L时,对苹果轮纹菌的抑制率达到80%。

7-苄氨基-9,10-二氢-1,2,4-三氮唑并[4,3-a]喹啉衍生物的合成

以6-氨基-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮为起始原料,经缩合、还原、硫代、环合等反应合成了5个未见报道的7-苄氨基, 9,10-二氢-1,2,4-三氮唑并[4,3-a]喹啉衍生物。产物及中间产物的结构经红外光谱和核磁共振谱确证。

1,2,4-三氮唑并[1,5-α]嘧啶类衍生物的研究进展

本文概述了三氮唑并嘧啶磺酰胺。

4,5-二氢[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]喹啉衍生物的合成

三氮唑环和喹啉酮环均为抗真菌药物的基本药效基团 ,为探索二氢喹啉酮并入三唑环对抗真菌活性的影响 ,设计并合成了 7 氨基 4,5 二氢 [1 ,2 ,4]三氮唑并 [4,3 a]喹啉衍生物 ,其结构经质谱、红外光谱和核磁共振氢谱确证。

5-卤代-1H-1,2,4-三氮唑-3-羧酸乙酯及其衍生物的合成

以 5 氨基 1H 1 ,2 ,4 三氮唑 3 羧酸乙酯为原料 ,经Sandmeyer反应合成了 5 X 1H 1 ,2 ,4 三氮唑 3 羧酸乙酯 (X =Cl,Br,I) ( 1a～ 1c) ,1a～ 1c再分别与α 2′,4′ 二氟苯乙酮反应合成了 3个 5 卤代 1H 1 ,2 ,4 三氮唑 3 羧酸乙酯衍生物 ( 2a～ 2c) ,其结构通过元素分析 ,IR ,UV和1HNMR进行了表征。

1,2,4-三氮唑衍生物的合成方法研究进展

综述了1,2,4-三氮唑衍生物中三氮唑结构单元的各种合成方法,从取代基位置和合成路径方面重点总结了直接烷基化法、酰肼法、肼法和伯胺法,简单介绍了胍、脲、脒方法及各种方法的优缺点。

3种含1,2,4-三氮唑噻吩并嘧啶酮衍生物的合成及抗菌活性

以自制膦亚胺与芳基异氰酸酯、正丙醇经aza-Wittig串联反应合成了3个新型的2-正丙氧基-3-芳基-5-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮衍生物(3a-3c),利用~1H NMR、MS和元素分析对其结构进行表征。目标化合物对选用的农作物部分菌体均表现出较好的杀菌效果,其中以2-正丙氧基-3-对氯苯基-5-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮对黄瓜灰霉菌的抑制效果最优。

含1,2,3-三氮唑肉桂酸衍生物的合成

1,2,3-三氮唑环作为药效基团呈现出多种生物活性,以4-硝基苯甲醛为原料,合成了叠氮基肉桂酸,并以此为原料,CuI为催化剂,与端基炔烃进行1,3-偶极环加成反应,合成含1,2,3-三氮唑功能基的肉桂酸衍生物。

1,2,3-三氮唑桥连水杨醛类席夫碱菊糖衍生物的合成及抑菌活性研究

先对菊糖C-6位的羟基进行溴代激活,形成易离去基团,再用叠氮基亲核置换易离去基团,最后将水杨醛类丙炔胺席夫碱中间体通过Huisgen-Click反应与叠氮代菊糖中间体桥连,得到1,2,3-三氮唑桥连水杨醛类席夫碱菊糖衍生物(4a^4c),通过红外光谱对其结构进行了表征,并测定其抑菌活性。结果表明,与菊糖相比,菊糖衍生物的抑菌活性明显提高,当浓度为1 000μg·mL-1时,化合物4a对黄瓜炭疽病菌(Colletotrichum lagenarium)、西瓜枯萎病菌(Fusarium oxysporium)和芦笋茎枯病菌(Phomopsis asparagi)的抑制率分别为66.7%、42.0%和58.1%。通过对菊糖进行针对性化学修饰,接入具有抑菌活性的基团,可以在一定程度上提高菊糖的抑菌活性,为进一步开发利用菊糖提供了依据。

三氮唑核苷及衍生物的设计合成与生物活性研究

以四乙酰核糖、1,2 ,4 三氮唑 3 羧酸甲酯为原料 ,经过缩合、氨解、保护、亲核取代、水解等五步反应得到 4个新的三氮唑核苷衍生物 4a～ 4d ,所有目标化合物的化学结构均经核磁共振氢谱、质谱或 (和 )元素分析所确正 .通过体外抗病毒活性测试表明 。

2-{2-[3-(取代苯基)-3-氧代-2-1,2,4-三唑-1-基-丙基]-苯基}-2-甲氧亚氨基乙酸甲酯和乙酰甲胺类衍生物的合成与杀菌活性研究

以2-甲基苯甲酰甲酸甲酯为起始原料,通过与甲氧基胺的盐酸盐、甲胺、N-溴代丁二酰亚胺(NBS)和1H-1,2,4-三氮唑钠反应合成了两个系列共计22个2-{2-[3-(取代苯基)-3-氧代-2-1,2,4-三唑-1-基-丙基]-苯基}-2-甲氧亚氨基乙酸甲酯和乙酰甲胺类的衍生物.经IR,1HNMR和MS对目标化合物进行了结构表征.用浓度为10μg?mL-1的目标化合物进行了初步离体杀菌活性试验,结果表明:Ha4,Ha5,Ha7对油菜菌核病有杀菌活性;Ha2,Hb8对小麦纹枯病有杀菌活性;Hb4对蔬菜灰霉病有杀菌活性;Hb4,Hb5对小麦赤霉病和小麦纹枯病均有杀菌活性.

半乳糖糖基化三氮唑马蹄金素衍生物的合成及抗乙肝病毒活性研究

目的设计合成具有肝靶向潜力的含1,2,3-三氮唑结构的肝靶向马蹄金素衍生物,以期提高药物在肝脏病变部位的浓度。方法以D-半乳糖、二缩三乙二醇、L-苯丙氨醇、L-酪氨酸甲酯盐酸盐等为起始原料,通过乙酰化、糖基化、环加成、缩合、水解等反应合成具有肝靶向潜力的含1,2,3-三氮唑结构的半乳糖糖基化MTS衍生物;采用Taq Man探针荧光定量PCR测定Hep G2 2.2.15细胞内HBV DNA含量以评价目标化合物抗HBV活性。结果设计合成了3个具有肝靶向潜力的含1,2,3-三氮唑结构的半乳糖糖基化MTS衍生物,并评价了其抗HBV活性。结论由于目标化合物在DMSO中溶解度极低,活性结果不佳。

2-三氟甲基-2,3-二氢-1,3,4-噁二唑衍生物的合成

用三氟甲基酮酰腙作为三氟甲基合成砌块,在无催化剂条件下,通过三氟甲基酮酰腙和乙酸酐的酰化环化反应,合成了一系列三氟甲基取代的2,3-二氢-1,3,4-噁二唑衍生物.该法具有反应步骤短,操作简单及产率高等特点.