HPLC测定4-甲氧基-4-甲基哌啶盐酸盐的含量

建立高效液相色谱测定4-甲氧基-4-甲基哌啶盐酸盐衍生后含量的方法。样品经4-硝基苯甲酰氯衍生后,采用Agilent EC-C18色谱柱(4.6 mm×150 mm, 4μm),以0.01 mol/L的磷酸二氢铵溶液-乙腈(67∶33)为流动相,流速1.0 mL/min,检测波长为210 nm,进样体积为10μL,柱温35℃,外标法定量。结果表明,该方法重复性以及中间精密度良好,在0.024 16~0.144 96 mg/mL浓度范围内线性关系良好,相关系数(r)大于0.999,方法检出限为0.048μg/mL,定量限为0.120μg/mL,样品溶液在室温放置12 h稳定性良好,当检测条件发生微小变化时检测结果无明显变化,耐用性良好。该方法操作简便、准确有效,适合4-甲氧基-4-甲基哌啶盐酸盐的定量检测。

N-氨基哌啶盐酸盐的合成

以哌啶为起始原料,经N-亚硝化、还原以及成盐等合成操作制备标题化合物,总收率66.5%。该合成路线操作简单、收率高,所选试剂价格适中,适合进行工业化生产。

巴洛合成母液中3-甲胺基哌啶盐酸盐含量测定

建立巴洛合成母液中3-甲胺基哌啶盐酸盐的分离、分析测定方法。根据样品中各组分溶解性差异,采用了柱层析分离的方法。中性Al2O3层析柱,用丙酮淋洗出试样中的有机杂质,再用甲醇钠-甲醇溶液淋洗,分离出母液中3-甲胺基哌啶盐酸盐。用气相色谱法进行测定:采用毛细管柱,固定液为OV-101,90～240℃程序升温,苯甲酸甲酯为内标物,测定3-甲胺基哌啶盐酸盐的含量,平均含量2.43%,准确度98%,精密度0.02。所建立的方法简单、快速、重复性好,结果准确,精密度好。

N-氨基哌啶盐酸盐的制备

N-氨基哌啶盐酸盐(1)是合成选择性大麻素(CB1)受体拮抗剂利莫那班(rimonabant)的中间体[1,2],其合成主要有四氢吡喃-联氨盐酸盐路线[3]和哌啶亚硝化-还原路线[4]。前者反应选择性较差,后者要用价昂的氢化铝锂。

1-苯甲基-4-[(5,6-二甲氧基-1-吲满酮)-2-甲基]甲基哌啶盐酸盐的合成

目的:合成1-苯甲基-4-[(5,6-二甲氧基-1-吲满酮)-2-甲基]甲基哌啶盐酸盐(Ⅰ),并对其合成工艺进行优化。方法:以5,6-二甲氧基-1-吲满酮、1-苯甲基-4-哌啶-甲醛为起始原料,经Adole缩合、还原、成盐等步骤制备Ⅰ。结果:总收率达60%以上,合成产物经熔点和红外光谱确认。结论:此合成工艺简便,易于工业化生产。

4-(三氟甲基)哌啶盐酸盐的合成

以2-氯-4-三氟甲基吡啶为原料,两步加氢方法合成4-三氟甲基哌啶。研究了碱在加氢反应过程中的作用及其用量对加氢反应杂质的影响。对反应所用溶剂进行了筛选。当采用异丙醇为溶剂时,最终产品含量达到99.8%,产品收率>80%。

(3R,4R)-N,4-二甲基-1-(苯基甲基)-3-哌啶胺盐酸盐的制备

以a-乙酰-γ-丁内酯为起始原料与碘甲烷反应合成化合物II;化合物II与氢溴酸反应水解溴代化合物III;化合物III再与溴素反应得到二溴代产物IV;化合物IV与苄胺关环得到化合物V;化合物V在转氨酶作用下,甲胺作为氨源,得到ee值99.5%以上的化合物I。考察催化剂、酶催化剂、物质的量比、反应温度对反应的影响,考察氢溴酸、溴素的回收利用情况。结果表明:化合物II的最佳工艺条件为碳酸钠为催化剂,碘甲烷为甲基化试剂,化合物III的最佳工艺条件氢溴酸既做反应试剂同时也作为溶剂;化合物IV最佳工艺条件酸性条件下溴素溴代得到二溴产物;化合物V的最佳工艺条件是与苄胺直接反应得到产物;化合物I的最佳工艺条件是常温下酶转化得到手性产品。

微波促进合成4-(3-吡啶基)哌啶二盐酸盐

以N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮为起始原料,经微波促进反应探讨了3-吡啶硼酸、Pd(PPh3)4、H2O、反应温度和反应时间等对叔丁基-4-(3-吡啶基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸酯反应产率的影响,再经催化氢化、脱去N原子的Boc保护基以及成盐等5步反应合成了标题化合物。中间体叔丁基-4-(3-吡啶基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸酯最佳反应条件为1.8 mmol 3-吡啶硼酸、5 mmol碳酸钾、0.08 mmol Pd(PPh3)4、15 mL甲苯和2.4 mL H2O、130℃下微波反应20 min,产率达到74.9%。方法具有条件温和、操作简单以及环境友好等优点。

(R)-3-氨基哌啶双盐酸盐的合成工艺研究

以外消旋的3-哌啶甲酸乙酯为原料,经手性拆分,胺基Boc保护,胺解,Hofman降解,脱保护成盐酸盐共五步反应制得R-3-氨基哌啶双盐酸盐,所得目标化合物经质谱、核磁共振氢谱确认,总收率达43.1%。

4-[2-(1-哌啶乙氧基)]苯甲酸盐酸盐的合成工艺改进

以对羟基苯甲酸酯为原料 ,通过与二溴乙烷烃化、哌啶胺基化、水解得到高收率的 4 [2 (1 哌啶乙氧基 )

3-氰基-4-哌啶酮盐酸盐的合成与表征

以β-丙氨酸甲酯盐酸盐和丙烯腈为原料,经氨基的迈克尔加成、Boc(叔丁氧羰基)保护、分子内环合以及脱保护等4步反应制备了3-氰基-4-哌啶酮盐酸盐,总收率73.7%。对关键的杂原子的迈克尔加成和分子内环合的反应条件进行了优化,得到了迈克尔加成反应较佳的工艺条件:甲醇为溶剂,甲醇钠为碱,丙烯腈∶β-丙氨酸甲酯盐酸盐∶甲醇钠为1.25∶1∶1(物质的量比),反应温度为50℃,反应时间为6h;环合反应较佳的工艺条件:以甲苯为溶剂,氢化钠为碱,反应温度为80℃,反应时间为2h。目标产物的结构经核磁共振氢谱、碳谱和质谱确证。

高效液相色谱法测定3-氨基哌啶二盐酸盐中氨基吡啶类基因毒性杂质的含量

在降血糖药物苯甲酸阿格列汀的合成过程中,有可能因原料的因素而引入氨基吡啶类基因毒性杂质而对上述药物的用药安全性造成影响。为此试验提出了用高效液相色谱法测定3-氨基哌啶二盐酸盐中3种氨基吡啶化合物(4-氨基吡啶、3-氨基吡啶和2-氨基吡啶)的方法。称取试样0.3g,用磷酸盐缓冲溶液(pH 7.0)-甲醇(90+10)混合溶液超声溶解并定容至10.0mL。选择Shim-pack Scepter C18色谱柱作为分离柱,用pH 7.0的磷酸盐缓冲溶液和甲醇(90+10)的混合溶液等度洗脱,流量为0.5mL·min-1,柱温为35℃,检测波长为280nm,进样量10μL。在选定的条件下,上述3种化合物可达到很好的分离,4-氨基吡啶、3-氨基吡啶和2-氨基吡啶间的分离度分别为30.3,8.4,其检出限(3S/N)分别为0.0289,0.0711,0.0702mg·L-1。在3个浓度水平上对3种化合物进行回收试验,测得回收率依次为101%,98.4%,97.2%。重复性和重现性试验所测得3种化合物测定值的相对标准偏差(n=6)分别依次为1.5%,0.90%,0.70%和6.2%,3.0%,2.2%。样品加标溶液和对照品溶液在室温下放置24h内稳定性良好。

HPLC测定盐酸苯海索中杂质3-苯基-1-(哌啶-1-基)戊-3-醇盐酸盐

目的建立高效液相色谱法测定盐酸苯海索中杂质3-苯基-1-(哌啶-1-基)戊-3-醇盐酸盐的含量。方法用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂;以0.1%三乙胺溶液(用磷酸调节pH值至4.0)-乙腈(70∶30)为流动相;检测波长为210 nm;流速为每分钟1.0 mL。结果在此色谱条件下,盐酸苯海索中杂质3-苯基-1-(哌啶-1-基)戊-3-醇盐酸盐分析方法专属性、精密度、耐用性、稳定性均良好。结论经过方法学验证,该方法适用于盐酸苯海索中杂质3-苯基-1-(哌啶-1-基)戊-3-醇盐酸盐含量的测定。

N-特丁氧羰基-4-哌啶酮的合成研究

以哌啶酮盐酸盐和二碳酸二叔丁酯为原料,通过两步反应合成重要的医药中间体N-特丁氧羰基-4-哌啶酮初晶,重结晶后,最终收率为85%。IR和1H NMR对合成的产物进行了分析,以确定其结构。

3,5-二氯-2-戊酮的合成研究

以α-氯-α-乙酰基-γ-丁内酯、固体光气为原料,N,N-二甲基哌啶盐酸盐为催化剂合成了3,5-二氯-2-戊酮。考察了催化剂种类、氮气通入速率、物料配比、滴加时间、滴加温度等因素对反应的影响。优化条件下,3,5-二氯-2-戊酮的含量94.0%,收率81.5%(以α-氯-α-乙酰基-γ-丁内酯计)。

新型安眠药加波沙朵的合成

目的合成新型安眠药加波沙朵。方法以甘氨酸乙酯盐酸盐、氯化苄和γ-丁内酯为原料,合成N-苄基甘氨酸乙酯和4-溴丁酸乙酯,经环合得到N-苄基-3-氧代-4-甲酸乙酯哌啶盐酸盐,该盐经氢化、基团保护,再与羟胺反应环合得到3-羟基-6-甲酸乙酯-4,5,6,7-四氢异唑[5,4-c]吡啶,最后去保护得到目标产物。结果与结论中间体及产物结构经IR、1H-NMR和13C-NMR确认。

咳平的检验

咳平又名氯苄哌醚、氯苯息定,化学名为1—[2—[α—(对氯苯基)苄氧基]乙基]哌啶盐酸盐,系白色结晶性粉末,易溶于水。对咳嗽中枢有抑制作用。如大量服用,也能造成死亡,其主要中毒症状为口干、嗜睡。

1-脱氧野尻霉素的N-取代苯丙烷衍生物的合成

以(2R,3R,4R,5S)-3,4,5-三(苄氧基)-2-((苄氧基)甲基)哌啶盐酸盐为起始原料,与取代苯乙酮及多聚甲醛在无水乙醇中经曼尼希反应缩合得到中间体1-(4-取代苯基)-3-((2R,3R,4R,5S)-3,4,5-三(苄氧基)-2-((苄氧基)甲基)哌啶-1-基)丙烷-1-酮,该中间体经Pd(OH)_(2)/C加氢、脱苄、脱氧得到1-脱氧野尻霉素(DNJ)的N-取代苯丙烷衍生物,总收率36.8%~46.8%,并通过^(1)HNMR、^(13)CNMR、LC-MS对产物结构进行了确证。

阿格列汀合成路线图解

目的通过对已有的苯甲酸阿格列汀及其关键中间体(R)-3-氨基哌啶双盐酸盐的合成方法进行分析,从而找到最适宜于工业化大生产的合成路线。方法对这两种化合物的合成路线进行概括、归纳。结果与结论路线1.2中原料廉价易得,反应条件温和,后处理简单,更加符合工业化生产的要求。