1-苯乙基(或3,4-二甲氧基苯乙基)-4-取代芳氧基哌啶类化合物的合成及其降压活性

目的 :寻找高效低毒的抗高血压药物。方法 :以DDPH为先导化合物 ,在保留其分子中苯乙胺及芳氧烷胺两部分基本结构的基础上 ,在分子中引入吡啶结构 ,设计合成了 10个 1 苯乙基 (或 3 ,4 二甲氧基苯乙基 ) 4 取代芳氧基哌啶类化合物 (Ⅰ ) ,其结构经元素分析 ,红外光谱 ,核磁共振氢谱和质谱确证。结果 :初步的药理实验表明 ,大部分化合物具有不同程度的降压活性 ,其中化合物Ⅰ3 和Ⅰ4 的降压作用比DDPH强 ,且作用时间长。结论 :实验结果与设计思想相符 。

Z、E型-α-卤代桂皮酰哌啶类化合物的合成及构型与抗惊活性的研究

通过α,β-二氯苯丙酸的碱性消除及分离,可制得Z、E型-α-氯代桂皮酸,再分别进行酰氯化和胺解,可得到Z型及E型-α-氯代桂皮酰哌啶。药理实验表明,这类化合物的抗惊活性与其构型密切相关,大多数Z型-α-氯代桂皮酰哌啶的抗惊作用强于其对应的E型几何异构体,其中以Z型-2,4-二氯-α-氯代桂皮酰哌啶的抗惊活性较好。另外还研究,这类化合物的NMR谱的特征及其鉴定构型的方法。

基于昆虫气味结合蛋白的新型酰基哌啶类化合物的构效关系

利用Sybyl7．3软件对29个具有驱避活性的新型酰基哌啶类化合物与气味结合蛋白AgamOBPl的结合模式进行研究，发现二者之间的结合以疏水作用和水桥作用为主．其中酰基哌啶类化合物末端的疏水片段可与AgamOBPl结合腔内狭长的疏水通道产生相互作用．同时，其关键药效基团——酰基氧可通过HOHl53与AgamOBPl中的关键残基Twll4和Gly92或Cys95形成多重氢键作用．利用比较分子力场分析法（CoMFA）和比较分子相似性指数分析法（CoMSIA）构建了新型酰基哌啶类化合物的三维定量构效关系（3D—QSAR）模型，其交叉验证系数r：。分别为0．650和0．587．研究表明，在CoMSIA模型中，疏水场、静电场和立体场组合所得的三维构效关系模型最佳，其中尤以疏水场对这类酰基哌啶类化合物的驱避活性最为重要．基于AgamOBPl靶标结合口袋特征和酰基哌啶类化合物的3D—QSAR模型得出具有驱避活性的酰基哌啶类化合物的构效关系如下：在酰基C上引入一定碳链长度的疏水基团可使化合物表现出驱避活性，其中又以含9～10个C的化合物的驱避活性最佳，这与AgamOBPl结合口袋的疏水性质密不可分；当酰基端碳链长度一定时，在哌啶环上不宜引入立体效应过大的取代基，这是由AgamOBPl结合口袋的大小决定的；与哌啶N相连的酰基作为氢键受体基团，对于化合物识别与结合AgamOBPl蛋白至关重要．

阿魏酰哌啶类化合物的合成及其清除羟自由基活性研究

目的:合成2个阿魏酰哌啶类化合物,并对其体外清除羟自由基(.OH)活性进行研究。方法:以阿魏酸及其类似物为原料,经乙酰化保护酚羟基、与哌啶酰化、脱乙酰保护基,制得阿魏酰哌啶类化合物;用邻二氮菲-Fe2+氧化法测定目标化合物清除·OH的活性。结果:在试验条件下,所合成的2个阿魏酰哌啶类化合物具有较强的清除·OH的能力。结论:2个阿魏酰哌啶类化合物清除·OH的能力接近于抗坏血酸(Vc),值得进一步深入研究。

芳烷醇哌啶类化合物的合成及抗抑郁活性研究

为寻找新型具有抗抑郁活性的单胺递质再摄取抑制剂,设计合成了15个芳烷醇哌啶类未见文献报道的新化合物,结构经1HNMR及HR-MS分析确证。大鼠脑突触体对5-HT、NA和DA再摄取抑制作用体外活性测试结果表明,化合物4、5和8对5-HT、NA和DA再摄取抑制作用较强。小鼠强迫游泳实验发现,化合物4、5和13具有显著的体内抗抑郁效果,化合物4和5值得进一步研究。

N-吲哚烷基哌啶类化合物及其类似物的合成和活性研究

目的以5-羟色胺转运体和5-HT2A受体为靶点,设计合成N-吲哚烷基哌啶类化合物及其类似物,研究它们的体内外生物活性。方法以苯并五元氮杂化合物为原料,经烷基化反应,再与相应的哌啶或哌嗪类化合物进行缩合制备系列化合物。经5-羟色胺再摄取抑制实验和5-HT2A受体结合实验进行体外筛选,采用小鼠醋酸扭体法和小鼠热板法对其中优选化合物10c、10e进行体内镇痛活性实验;通过阿片受体结合试验和小鼠急性毒性试验,考察目标化合物作为新型非阿片类镇痛剂的潜在开发价值。结果与结论共合成了18个未见文献报道的新化合物,经高分辨质谱及核磁共振氢谱确证结构。体内外药理研究表明:化合物10c和10e具有较强的5-羟色胺再摄取抑制作用,且与5-HT2A受体有较高亲和力;10c、10e在两种镇痛模型上均显示出很强的镇痛活性,与阿片μ、δ、κ受体无明显亲和力,毒性较小,具有作为非阿片类新型镇痛剂的开发价值。

哌啶类双氨基雄甾烷类化合物的合成及其活性研究

在对双氨基雄甾烷类化合物构效关系研究的基础上,合成了2个哌啶类双氨基雄甾烷类化合物,并对合成的过程和活性测定的结果进行了分析,以期发现更加有效或毒副作用更小的肌松药。化合物的结构均经1H NMR和13C NMR确证。

Am指数的扩展与手性化合物的构效关系研究

构效关系研究中的分子拓扑指数 ( Am)通常仅代表一个化合物的拓扑特征 ,所以预测手性化合物活性的能力较差 .我们对 Am指数进行了扩展 ,得到 e Am指数 ,并将其应用于手性分子的结构 -活性相关研究 .结果表明 ,由手性拓扑指数得到的

无催化剂直接合成单取代脲的研究

报道了一种以哌啶类化合物和尿素一步反应直接合成单取代脲的方法,并探究反应温度、反应时间及投料比对收率的影响。方法无需外加催化剂、操作简单安全、收率高。目标产物结构经^(1)H NMR、^(13)C NMR和IR确证。

手性拓扑电荷指数和构效关系研究

对拓扑电荷指数进行了扩展,得到了含电负性的手性拓扑电荷指数。将其与Julián-Qrtiz 等人对该指数的扩展结果相比较,结果表明,新的拓扑指数能够得到更好的QSAR 模型。进一步运用人工神经网络法构造了数学模型,该模型能够更好地预测手性化合物的活性。

DCN1-UBE2M相互作用抑制剂的3D-QSAR、分子对接和分子动力学研究

类泛素化是一种蛋白质翻译后修饰,其异常会导致神经退行性疾病和多种肿瘤的发生,因此它被视为有希望的抗肿瘤靶标。研究表明,抑制DCN1-UBE2M相互作用可选择性阻遏类泛素化。本文基于哌啶基脲类DCN1-UBE2M相互作用抑制剂进行3D-QSAR、分子对接和分子动力学模拟研究。利用3D-QSAR中的CoMFA和CoMSIA方法构建了相关模型,其交叉验证系数q^(2)分别为0.686、0.682,拟合验证系数r^(2)分别为0.966、0.931,表明模型是可靠的且预测能力较好。接着运用分子对接分析哌啶基脲类化合物与DCN1的相互作用,结果表明,它们主要通过氢键和疏水作用与靶蛋白结合。通过分子动力学模拟研究进一步了解结合模型和验证对接结果。本文所得的研究结果可为今后此类化合物的结构优化提供有效信息。