哌啶酮类法尼基转移酶抑制剂的设计、合成及初步抗肿瘤活性研究

利用计算机辅助药物设计软件Catalyst构建了哌啶酮类法尼基转移酶抑制剂的药效团模型,结合所构建的药效团模型,设计并合成出17个哌啶酮类化合物,其中16个目标化合物未见文献报道,其结构均经IR,MS及1HNMR等确证.利用MTT法得到其对于肿瘤细胞抑制的IC50值.初步生物活性测试表明,目标化合物均具有抑瘤活性,其中11个化合物的IC50值低于阳性对照5-Fu,并且实测值与所构建的药效团模型的预测值相关性较好.

哌啶酮类法尼基转移酶抑制剂的合成及抑瘤活性研究

目的:合成哌啶酮类法尼基转移酶抑制药,并且评价其抗肿瘤活性。方法:在其他基团保持最佳的基础上,哌啶酮环的1-位氮原子上用咪唑基、羧基和取代氨基等不同的基团取代得到目标化合物,用MTT法检测它们抑制人Raji细胞的IC_(50)值,比较它们对肿瘤细胞的抑制活性。结果:合成出了9个哌啶酮类新化合物,抗肿瘤生物活性实验结果表明9个目标化合物都有抑瘤活性。结论:用不同的基团取代哌啶-2-酮衍生物1位N后活性有一定的改变,能够与锌离子结合的基团活性较高,表明该位置上基团可能是与酶分子中的锌离子作用。

抗肿瘤新药法尼基转移酶抑制剂的研究进展

肿瘤的发生与细胞信号转导系统异常密切相关,针地信号转导通路中的关键酶设计的抑制剂是当前抗肿瘤药物开发的热点。法尼基转移酶是细胞信号转导系统中Ras蛋白翻译后修饰的关键酶。综述了近年来法尼基转移酶抑制剂的研究状况,重点阐述了部分重要化合物的构效关系,指出了法尼基转移酶抑制剂的发展前景。

法尼基转移酶抑制剂的研究进展

Ｒａｓ蛋白法尼基转移酶是一类新型的抗癌药物设计靶点．本文介绍了已合成的４类法尼基转移酶抑制剂及其作用特点，着重分析了四肽类模拟物的构效关系和构象。

法尼基转移酶抑制剂——乳腺癌新的治疗药物

原癌基因ras家族编码是与细胞增殖和生长有关的一些重要细胞信号途径的上游产物。ras基因突变导致Ras激活并具有致癌性。翻译后的Ras蛋白的关键环节是经法尼基转移酶的法尼基化。此酶的抑制剂首先被用于抑制Ras突变肿瘤的治疗。但现在发现法尼基转移酶抑制剂(farnesyltransferaseinhibitors,FTIs)还具有不依赖Ras的活性、对缺乏Ras突变的某些肿瘤的治疗也有效。基础资料显示FTIs可以抑制体内、外乳腺癌细胞的生长;Ⅱ期临床研究显示FTI-R115777对进展期乳腺癌的治疗有效。因此,FTIs单药或联合用药有可能成为乳腺癌治疗的新方法。

法尼基转移酶抑制剂的抗肿瘤作用机制及临床试验进展

法尼基转移酶抑制剂是一类靶向作用于肿瘤细胞增殖、存活信号途径的新药,通过抑制细胞内包括Ras在内的蛋白法尼基化修饰发挥抗肿瘤作用。本文就该药的抗肿瘤作用机制和临床试验进展作一综述。

法尼基转移酶抑制剂CA-7的抗肿瘤作用

目的 研究经筛选出的法尼基转移酶抑制剂 (farnesyltransferaseinhibitors ,FTIs)CA 7的抗肿瘤作用。方法 用放射标记沉淀法筛选FTIs,结合MTT和SRB实验方法 ,对化合物CA 7进行研究 ,以生长曲线和集落形成试验研究其对不同类型细胞作用的特点 ,动物移植瘤实验观察CA 7的体内抑瘤作用。结果 在初筛的 6 0多个化合物中CA 7对法尼基转移酶 (farne syltransferase ,FTase)抑制作用最强 ,IC50 为 7.5× 10 -8mol·L-1。CA 7对几种被选瘤株表现出一定的选择性抑制作用 ,对小鼠实体型肝癌H2 2及Lewis肺癌有一定的治疗作用。结论 CA 7是一种作用于法尼基转移酶的潜在的抗肿瘤药物。

法尼基转移酶抑制剂与肿瘤的生物治疗

近年来随着分子生物学技术的发展 ,确定并克隆了包括 Ras在内的许多调节细胞正常生理功能的蛋白质 ,阐明了它们在疾病状态下的作用。许多疾病与信号传导途径异常有关 ,例如大约30 %的人类肿瘤与 Ras蛋白的高表达有关 ,因此 Ras蛋白可以作为抗肿瘤药物设计的靶点。本文所述的法尼基转移酶抑制剂是处于研究热点的一类有前途的新型抗肿瘤化疗药物。它通过抑制细胞内包括 Ras在内的蛋白法尼基化修饰加工而发挥抗肿瘤作用。

法尼基转移酶抑制剂诱导小鼠胰岛素瘤胰岛β细胞凋亡的实验研究

目的探讨法尼基转移酶抑制剂对小鼠胰岛素瘤胰岛β细胞的抑制生长和诱导凋亡作用,为其作为抗肿瘤药物提供理论基础。方法体外培养小鼠胰岛素瘤胰岛β细胞Beta-TC-6,用不同稀释度的法尼基转移酶抑制剂R115777处理对数生长期的Beta-TC-6细胞,用MTT法观察不同浓度R115777对Beta-TC-6细胞增殖的抑制作用,用碘化丙啶染色荧光显微镜下观察R115777处理后Beta-TC-6细胞的形态学改变。用流式细胞术检测分析DNA含量直方图、亚G1期细胞所占百分比和细胞周期改变。结果R115777使小鼠胰岛素瘤胰岛β细胞Beta-TC-6的增殖受到明显抑制,并出现显著的凋亡现象,其作用与R115777的浓度成正相关。结论法尼基转移酶抑制剂R115777能抑制小鼠胰岛素瘤胰岛β细胞Beta-TC-6增殖,有必要作为一种可选的抗肿瘤药物而进一步研究。

法尼西基转移酶抑制剂R115777治疗恶性血液病的研究现况

目的:介绍法尼西基转移酶抑制剂(farnesyl transferase inhibitor,FTI)R115777的研究现状,并评价其临床疗效和安全性。方法:查阅近期相关文献进行评价。结果与结论:R115777是一种新近开发的抗恶性疾病的靶向治疗药物,能通过抑制法尼西基转移酶而影响恶性细胞的存活分化与增殖,对某些恶性血液病,特别是髓性恶性增生性血液病有特定的疗效。

法尼基转移酶及其抑制剂在肿瘤治疗中的研究进展

法尼基转移酶(farnesyltransferase,FTase)是一种膜结合蛋白,其可通过对靶蛋白的法尼基化而实现对靶蛋白功能的调控。其中Ras蛋白是FTase最为重要的靶蛋白之一,这是因为大约三分之一的肿瘤存在Ras原癌基因突变。而因Ras蛋白独特的分子结构,致使其缺乏合适的药物分子结合口袋,并难以形成小分子化合物有效的作用靶点,所以对Ras蛋白功能具有重要调控作用的FTase逐渐成了研究焦点,许多FTase抑制剂(FTase inhibitors,FTIs)被研发并被应用于肿瘤的临床治疗,该文将简述FTase对Ras蛋白功能的调控及FTase对肿瘤发生发展的影响,重点综述近几年来FTase作为靶点的抗癌药物研究进展。

法尼基转移酶抑制剂和香叶基香叶基转移酶抑制剂对皮肤角质形成细胞增殖的抑制作用

目的探讨法尼基转移酶抑制剂(FTI)和香叶基香叶基转移酶抑制剂(GGTI)对皮肤角质形成细胞(KCs)增殖的影响。方法使用不同浓度的FTI、GGTI对KCs进行处理,细胞活力测定实验(MTS)法分析KCs增殖受各处理组的影响;利用流式细胞术检测各加药组细胞周期受一定浓度FTI、GGTI的影响;Western blot分析各加药组细胞周期蛋白CyclinB1、CyclinE和P21及pAKT和pERK1/2表达量受一定浓度FTI、GGTI的影响。结果MTS显示FTI、GGTI对KCs增殖有抑制作用,并呈浓度依赖性,FTI(5μmol/L)、GGTI(5μmol/L)时KCs细胞活力最小,抑制率分别为14.7%、24.5%。流式周期结果表示FTI、GGTI阻滞KCs在G1、G2、S各期不明显。Western blot结果表明FTI、GGTI均能够下调CyclinB1,并且可以上调P21和CyclinE的表达。同时,FTI、GGTI能促进P13K-AKT信号通路的激活,抑制MAPKS-ERK1/2信号通路的激活。结论FTI、GGTI对原代KCs的增殖有抑制作用。

法尼基转移酶抑制的研究进展

1 法尼基转移酶抑制剂抗癌机理 最关键步骤之一.一正常细胞中,ra s蛋白是通过自身GTPase活性从GTP结合的活化形式变为GDP结合的非活化形式.但在肿瘤细胞中,变异的ras基因破坏了GTPase的活性,Ras蛋白始终为结合GTP形式,则连续的生长信号导致细胞的恶生增殖,造成生物组织的癌变.法尼基转移酶抑制剂能通过抑制法尼基化使蛋白脂类修饰受阻,Ras蛋白不能定位于细胞膜,而ras蛋白转导信号有一定的位置要求,即必须停在细胞内侧,因而无法实行其信号转导功能,从而使那些依赖于高活性的ras蛋白的肿瘤生长受到抑制,发挥其抗癌活性.

抗癌作用新靶点及其抑制剂的研究进展

针对靶点分子或某种发生发展机制来设计抗肿瘤药物的研究工作已取得了相当大的成就。这类药物的特异性强 ,疗效显著 ,因此 ,针对这些新靶点进行药物设计可以使抗肿瘤药物的研究产生一次新的革命。本综述旨在讨论目前抗肿瘤药物研究的潜在的新靶点以及它们相应的抑制剂或拮抗剂。

法尼基转移酶抑制剂——CAAX四肽类似物

法尼基转移酶抑制剂(FTIs)是一类以细胞信号转导分子Ras蛋白的修饰酶——法尼基(异戊二烯)转移酶(FTase)为药靶的抗肿瘤先导物。FTase催化Ras蛋白的法尼基化修饰,疏水性的法尼基可引导法尼基化Ras蛋白靶向定位于含有疏水基团的细胞膜而介导细胞信号传导。若变异Ras蛋白持续处于活化状态,细胞信号传导紊乱,可致细胞持续增生而发生肿瘤。通过抑制FTase活性、阻断Ras蛋白靶向定位,FTIs能够有效抑制肿瘤细胞增殖。目前许多人工合成寡肽类似物被设计为FTIs,本文综述了基于CAAX四肽类似物的FTIs研究进展。

法尼基化修饰与法尼基转移酶抑制剂

法尼基化是一种广泛存在于真核细胞中的异戊二烯化修饰形式,作为一种翻译后修饰,能使被修饰蛋白锚定到胞膜上,对正常生命活动的维持十分重要。法尼基转移酶的活性与丁型肝炎病毒复制、实体肿瘤增殖与转移、遗传疾病和神经退行性疾病关系密切。以法尼基转移酶为疾病新靶标的法尼基转移酶抑制剂研究逐渐引起关注。综述了法尼基化修饰和法尼基转移酶的研究,探讨了法尼基转移酶抑制剂在临床疾病研究和治疗的应用。

新型法尼基转移酶抑制剂的发现及构效关系分析

本文选择法尼基转移酶(FTase)作为靶标,利用计算机辅助药物设计Schr?dinger软件包中Glide v4.0程序进行虚拟筛选,获得了13个结构新颖、具备中等活性法尼基转移酶抑制剂(FTIs)苗头化合物。通过分析代表性化合物8 (IC_(50)=2.29μmol·L^(-1))和18 (IC_(50)=0.41μmol·L^(-1))与法尼基转移酶的结合模式,本文发现化合物8和18并未和Zn^(2+)鳌合,说明抑制剂中极性官能团与Zn^(2+)是否鳌合并未对酶抑制活性起到决定性作用。通过分析代表性化合物的预测结合模式与构效关系,本文发现的法尼基转移酶抑制剂(FTIs)苗头化合物仍具有改造空间,为进一步的结构优化并获得高活性和高选择性抑制剂奠定基础。

加用替吡法尼并不能进一步提高乳腺癌的病理完全缓解率

特异性法尼基转移酶抑制剂替吡法尼可以增强细胞毒性治疗药物的抗肿瘤效应，前期研究已经证明，替吡法尼在转移性乳腺癌患者中可发挥作用并且可以将新辅助化疗方案（阿霉素一环磷酰胺，AC）对乳腺癌的病理完全缓解率（pathologic complete response, pCR）提高到25％。

Lonafarnib对转移性乳癌疗效较好

在一项Ⅰ／Ⅱ期研究中发现一种口服有效的法尼基转移酶抑制剂lonafarnib (Sarasar，SCH66336)(Ⅰ)，开始时与紫杉醇联合应用然后单药应用，可引起转移性乳腺癌患者的临床缓解。研究中19名患者接受(Ⅰ)125mg每日2次和紫杉醇80mg／m^2每周1次共12周，然后用(Ⅰ)单药治疗。