哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)信号通路与调节性T细胞营养代谢调控机制研究进展

肿瘤微环境中发生的代谢重编程会影响T细胞的代谢特征,诱导免疫抑制促进肿瘤免疫逃逸。哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)信号通路在调控各种免疫细胞的不同功能方面发挥着重要作用。本文主要回顾了mTOR信号调节细胞能量代谢进程的分子机制,以及不同营养环境下mTOR信号的活化状态。此外,还总结了目前研究中mTOR信号在调节性T细胞(Treg)代谢和功能过程中的作用,评估了mTOR作为临床免疫治疗靶点的潜力和目前应用的挑战性。

哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂在器官移植受者病毒感染中的作用

哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)抑制剂是目前器官移植受者术后常用的免疫抑制药,主要包括西罗莫司(雷帕霉素)和依维莫司。mTOR抑制剂除通过抑制T细胞增殖达到免疫抑制作用外,还具有抗衰老、抗肿瘤、抗病毒感染等多种潜在作用。病毒感染是器官移植术后最常见并发症之一,目前抗病毒治疗的方法较为有限且疗效欠佳。本文对mTOR通路在病毒感染中的作用、常见mTOR抑制剂的作用机制及mTOR抑制剂在不同病毒感染中的作用进行综述,旨为mTOR抑制剂在器官移植受者的临床应用及后续研究提供参考。

IL-37通过抑制哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)的磷酸化而诱导SMMC-7721肝癌细胞凋亡和自噬

目的观察白细胞介素37(IL-37)诱导SMMC-7721肝癌细胞凋亡和自噬的机制。方法体外培养SMMC-7721细胞,SMMC-7721细胞分为处理组和对照组,处理组分别予以不同剂量(50、100、200)ng/mL的重组人IL-37(rh IL-37)。CCK-8法检测SMMC-7721细胞增殖能力,流式细胞术检测细胞凋亡,Western blot法检测凋亡和自噬相关蛋白Bax、Bcl-2、微管相关蛋白1轻链3(LC3)和beclin 1及哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)的水平,透射电子显微镜观察自噬体的形成情况。结果 IL-37可抑制SMMC-7721肝细胞癌细胞的增殖、诱导SMMC-7721细胞凋亡和自噬;IL-37处理组Bax、LC3和beclin 1水平增加,Bcl-2水平降低,mTOR的磷酸化被抑制;可见明显自噬体形成。结论 IL-37可诱导肝细胞癌SMMC-7721细胞发生凋亡和自噬,可能与mTOR的磷酸化有关。

中国肾移植受者哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂临床应用专家共识

1前言哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂（mammalian target of rapamycin inhibitors,m TORi）作为免疫抑制剂在临床应用已经有10多年的历史,目前用于移植后免疫抑制治疗的m TORi主要包括西罗莫司（sirolimus,SRL）和依维莫司（everolimus,EVL）,其他m TORi,如坦西莫司等仅用于抗肿瘤治疗。哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin,mTOR）是丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶.

哺乳动物雷帕霉素靶蛋白及其抑制剂与肾脏疾病的研究进展

雷帕霉素靶蛋白（TOR）是近年来发现的一类进化上非常保守的蛋白激酶家族，广泛存在于各种生物细胞中。1994年，Brown等证实并克隆了哺乳动物TOR基因，其产物只有一种蛋白，即哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）。mTOR有两个不同的复合物，

以哺乳动物雷帕霉素靶蛋白为靶点治疗阿尔茨海默病的研究进展

哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)调节细胞存活、增殖和代谢。阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)是一种常见的神经系统退行性疾病,发病机理复杂,与衰老密切相关。研究发现,AD的病理发展过程中经常伴随着mTOR活性的变化,但尚不清楚mTOR在AD发病机制中的作用。本文首先介绍了mTOR的复合物及其信号通路,重点综述了mTOR信号通路对突触可塑性和记忆功能、自噬作用、β-淀粉样蛋白(amyloid-β,Aβ)、Tau蛋白和脑胰岛素抵抗等AD病理特征的影响,其次阐述了m TOR两种信号通路在抗衰老和延长寿命方面的调控作用,最后介绍了mTOR抑制剂在AD病理研究中的应用,为延缓和改善AD提供新的思路。

哺乳动物雷帕霉素靶蛋白信号通路抑制剂对后囊膜混浊防治研究及展望

后囊膜混浊(PCO)是白内障囊外手术联合人工晶状体植入术后常见的并发症。白内障术后房水内生长因子含量升高,诱导晶状体上皮细胞(LECs)过度增生、迁移、纤维化导致后囊膜混浊而引起视力下降。PI3K/AKT/mTOR信号通路是调控细胞周期、增生、参与核糖体和蛋白质合成的重要通路,该通路在PCO的发生和发展过程中存在重要的作用。而哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)是调控PI3K/AKT信号通路蛋白表达的关键位点,应用mTOR抑制剂干预通路信号传递,影响LECs的生物学功能,有望为防治PCO提供新思路。就mTOR信号通路及mTOR抑制剂在PCO发生和发展中的作用研究进展进行阐述。

联合靶向抑制成纤维细胞生长因子受体和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白在卵巢癌发生发展中的作用机制

目的探讨联合靶向抑制成纤维细胞生长因子受体(fibroblast growth factor receptor,FGFR)和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)在卵巢癌发生发展中的作用机制。方法收集80只雌性SD大鼠,其中60只建立卵巢癌大鼠模型并随机分为实验1组(注射FGFR抑制剂,20只)、实验2组(注射mTOR抑制剂,20只)、联合组(注射mTOR抑制剂和FGFR抑制剂,20只),另20只大鼠记为常规组(常规饲养并注射生理盐水),比较各组大鼠肿瘤微环境相关因子[细胞外信号调节激酶(extracellular signal-regulated kinase,ERK)、蛋白激酶R样内质网激酶(protein kinase R-like endoplasmic reticulum kinase,pERK)、低氧诱导因子-1α(hypoxia-inducible factor-1α,HIF-1α)]mRNA相对表达量和蛋白相对表达量。而后将模型大鼠处死取得组织液与巨噬细胞共培养,观察实验1组、实验2组、联合组卵巢癌细胞增殖率和凋亡率。结果联合组、常规组大鼠ERK、pERK、HIF-1α的mRNA相对表达量和蛋白表达水平均显著低于实验1组、实验2组(均P<0.05),联合组与常规组大鼠以上指标比较差异均无统计学意义(均P>0.05)。干预后,卵巢癌细胞增殖率依次为:联合组<实验2组<实验1组(均P<0.05);卵巢癌细胞凋亡率依次为:联合组>实验2组>实验1组(均P<0.05)。结论联合靶向抑制FGFR和mTOR可明显降低卵巢癌增殖而有效促进其癌细胞凋亡,有望为卵巢癌靶向治疗提供参考。

哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂降低肾移植受者人巨细胞病毒感染的研究进展

人巨细胞病毒(HCMV)是感染人类的八大疱疹病毒之一,常感染免疫力低下者,尤其是移植术后患者、晚期艾滋病患者以及新生儿。哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)是酸肌醇-3-激酶(PI3K)家族下游的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶(AKT),该激酶可影响HCMV感染的所有阶段。哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂(mTORi)作为免疫抑制剂用于肾移植术后患者,可降低HCMV感染事件。本文就mTORi降低肾移植受者HCMV感染的研究进展进行综述。

哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制药的心血管作用研究进展

哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）是一种非典型的丝氨酸／苏氨酸激酶，属于磷酯酰肌醇3激酶相关激酶（phosphatidylinositol kinase—related kinases，PIKKs）家族。mTOR抑制药已上市的有雷帕霉素（Rapamycin／Sirolimus，RAP）及依维莫司（Everolimus，RAD001），主要用于器官移植的抗排异反应。

哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂可能有急性肾脏毒性

法国一项研究显示，哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制剂可能具有急性肾脏毒性。研究人员报告了4个案例，4名癌症患者显然是因为服用mTOR抑制剂而发生了严重的急性肾脏损伤。

雷帕霉素及哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)在免疫调节中的作用研究进展

哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(m TOR)是丝氨酸苏氨酸蛋白酶,由雷帕霉素靶蛋白复合物1(m TORC1)和m TORC2组成,具有调节细胞生长、代谢、增殖、存活功能。m TOR及其相关信号通道在多种疾病的病理生理过程中具有重要的调节作用,如自身免疫性疾病系统性红斑狼疮(SLE)、移植排斥反应及肿瘤等。雷帕霉素是m TOR敏感性抑制剂,具有免疫抑制作用,现已用于m TOR相关的多种疾病治疗,我们主要总结了雷帕霉素及m TOR参与疾病免疫调节的作用及机制。

沙格列汀通过下调哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)表达减轻糖尿病大鼠肾损伤

目的探讨沙格列汀(Sax)对糖尿病大鼠肾脏损伤的保护作用及机制。方法SD雄性大鼠14只给予腹腔注射链脲佐菌素(STZ)建立2型糖尿病(T2DM)模型,造模成功后随机分为T2DM组和Sax组,6只大鼠为正常对照(NC)组。Sax组给予Sax溶液灌胃,其余两组灌胃予以等量的羧甲基纤维素钠溶液,8周后处死大鼠,留存血液和肾脏组织。全自动生化分析仪检测血清葡萄糖(Glu)、白蛋白(ALB)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、血清肌酐(Scr)、血尿素氮(BUN)、尿酸(UA)、血清总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG);HE、PAS、Masson染色及透射电镜观察肾脏病变情况;免疫组织化学染色法检测大鼠肾脏哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)、白细胞介素1(IL-1)、IL-6、肿瘤坏死因子α(TNF-α)的表达和分布。结果与NC组相比,T2DM组大鼠Glu、ALB、AST、ALT、Scr、BUN、UA、TC、TG水平明显升高;肾小球系膜细胞数量增多、系膜基质增厚;mTOR、IL-1、IL-6、TNF-α的蛋白表达水平明显增高。与T2DM组相比,Sax组大鼠Glu、ALB、AST、ALT、Scr、BUN、UA、TC、TG水平降低,肾损伤减轻;mTOR、IL-1、IL-6、TNF-α的表达显著降低。结论Sax可能通过下调mTOR表达,抑制炎症反应,减轻糖尿病大鼠肾损伤。

哺乳动物雷帕霉素靶蛋白及其对神经退行性疾病影响的研究现状

神经退行性疾病（neurodegenerative diseases）或许是生命过程中的自然规律,是神经细胞生理性衰老或是病理性衰老的一种形式。这种复杂生物学进程与生命过程的时间推移呈渐进性老化或衰退,体内分子、细胞和器官的退变、自噬或凋亡是其病变进程的本质[1,2]。

间歇性缺氧通过上调蛋白激酶B/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白通路促进S180实体瘤的生长

目的探讨间歇性缺氧(Intermittent hypoxia,IH)对S180实体瘤生长的影响及其可能机制。方法 2018年3—5月,在新疆医科大学动物房购买的8周龄清洁级昆明鼠为研究对象,将16只接种S180实体瘤的小鼠采用随机数字表法分成2组:常氧组(Room air,RA)和IH组,每组8只,IH暴露两周后处死小鼠,取肿瘤组织称重量,TUNEL法检测肿瘤凋亡情况,蛋白质印迹法(Western blotting)检测丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶(serine/threonine kinase,Akt)、p-Akt、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)及p-mTOR在RA组和IH组肿瘤组织中的蛋白表达情况。结果 IH组肿瘤组织重量明显高于RA组(P<0.05),IH组肿瘤组织凋亡小体数为(81.18±8.92)个,低于RA组肿瘤组织凋亡小体数(129.75±20.20 P<0.05),IH组肿瘤组织中Akt、mTOR的蛋白表达与RA组差异无统计学意义,IH组肿瘤组织中p-Akt、p-mTOR的蛋白表达水平明显增加(P<0.05)。结论 IH可促进小鼠S180实体瘤的生长,其机制可能同上调Akt/mTOR通路促进S180实体瘤的生长并抑制肿瘤组织的凋亡有关。本研究将为睡眠呼吸暂停综合征(Obstructive sleep apnea,OSA)合并肿瘤的治疗提供新的思路。

雷帕霉素靶蛋白抑制剂在移植后新发肿瘤中的应用

随着外科技术的改进和新免疫抑制剂的应用,器官移植的存活率已明显提高,但恶性肿瘤仍是影响移植物长期存活的主要因素之一。以西罗莫司为代表的哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)抑制剂除了具有强有力的免疫抑制作用外,其对恶性肿瘤的靶向治疗作用近年逐步得到确认,并在临床得到推广。本文探讨该类药物在器官移植后新发肿瘤中的应用,包括其作用机理、临床疗效和不良反应,以期为临床移植后肿瘤的治疗提供新的途径。

mTOR抑制剂在肾移植免疫抑制维持治疗中的应用

肾移植是终末期肾脏病患者有效的替代治疗手段,而肾移植术后免疫抑制剂维持治疗是移植物和移植受者长期存活的关键。目前,肾移植术后维持治疗的常用方案是钙调磷酸酶抑制剂(calcineurin inhibitor,CNI)、霉酚酸(mycophenolic acid,MPA)和类固醇的联合使用,其中,超过90%的肾移植患者术后接受含CNI的维持性免疫抑制治疗[1]。尽管CNI对减少异体移植物排斥反应和提高移植物存活率能产生立竿见影的效果,但它们是异体移植物丢失的一个重要因素——在肾移植后10年的异体移植物活检中普遍存在CNI肾毒性[2]。而哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,m TOR)抑制剂被证实为良好的免疫抑制剂,能保护肾功能、降低病毒感染和肿瘤发生率,降低心血管事件发生率等。

癌症治疗中PI3K/AKT/mTOR通路及靶向抑制剂研究进展

目的为磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(PI3K/AKT/mTOR)通路抑制剂的开发、临床应用提供参考。方法归纳PI3K/AKT/mTOR通路在多类型癌症进展中的作用,比较该通路靶向抑制剂的治疗作用。结果PI3K/AKT/mTOR通路可促进肿瘤细胞增殖、迁移,促进耐药性产生。该通路抑制剂有PI3K靶向抑制剂、AKT靶向抑制剂、mTOR靶向抑制剂和PI3K/mTOR双靶向抑制剂,可延长患者的生存期,具有一定的肿瘤抑制作用。其中,PI3K和mTOR靶向抑制剂较AKT靶向抑制剂发展相对较好,多用于乳腺癌的治疗、延缓耐药性产生等。结论PI3K/AKT/mTOR通路促进癌症发展,其靶向抑制剂具有良好的靶向抗肿瘤效果,但应进一步增强特异性和选择性,减少不良反应。

磷脂酰肌醇3激酶-蛋白激酶B-哺乳动物雷帕霉素靶标信号通路抑制剂在抗肿瘤治疗中的研究进展

磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)-蛋白激酶B(Akt/PKB)-哺乳动物雷帕霉素靶标(mTOR)通路是各类肿瘤细胞内重要的信号转导通路之一,通过调控不同的下游分子,参与并调控包括增殖、凋亡在内的多种肿瘤细胞恶性生物学行为。随着PAM通路的组成及分子机制研究的深入,针对该通路不同位点的抑制剂逐渐进入临床试验阶段,并逐渐表现出作为肿瘤潜在治疗靶点的潜力。本文旨在对多种PAM通路抑制剂,以及这些药物与其他肿瘤治疗方式联合应用进行综述及展望。