喹喔啉双氮氧化物衍生物QN-2013的乏氧细胞毒性和放射增敏作用

目的 :检验和评价喹喔啉双氮氧化物衍生物QN 2 0 13的选择性乏氧细胞毒性和放射增敏作用。方法 :体外细胞毒性、放射增敏作用及体内抗肿瘤活性 ,分别用集落形成法和肿瘤生长延迟法检验。细胞周期的变化、DNA损伤和损伤DNA的修复分别以流式细胞术和“彗星”分析法测定。结果 :QN 2 0 13对乏氧和富氧HeLa S3细胞的等毒性浓度ICN250 和ICair50 分别是 0 .0 8和 1.7mmol·L-1,乏氧细胞毒性比率 (hypoxiccytotoxicityratio ,HCR)为 2 1。这说明QN 2 0 13具有一定的乏氧细胞毒性 ,但弱于代表性生物还原药SR 42 33。在 1mmol·L-1以下时 ,QN 2 0 13的体外放射增敏作用比MISO(misonidazole)弱 ,但随药物浓度增加近似按指数增大 ,而荷瘤小鼠腹腔给药则体内增敏作用与施药剂量无明显依赖关系。在细胞和分子水平上 ,QN 2 0 13诱发乏氧HeLa S3细胞G2 M期阻断 ,引起DNA双链断裂 ,且抑制辐射DNA损伤的修复。结论 :QN 2 0 13是一中度活性的乏氧选择性细胞毒剂 ,体内外实验表明具有一定的放射增敏作用 ,明显增强辐射抗肿瘤能力。其作用机制可能是通过直接损伤DNA和抑制DNA修复。这些结果提示虽QN 2 0 13本身可能不是理想的生物还原药 ,但喹喔啉氮氧化物系列不失为探索新抗癌药应重视的领域之一。