N-吡啶取代喹诺酮衍生物的合成及抗菌活性

以 2 ,4 二氯 5 氟苯乙酮为起始原料 ,通过 β 酮酸酯化 ,与原甲酸三乙酯缩合 ,同 2 氨基吡啶发生取代 ,再经环合反应、硼配合反应和哌嗪化反应合成得到了N 吡啶取代喹诺酮抗菌化合物 ,总收率为 3 9 3 % ,并对其抗菌活性进行了试验。

一种新的氟喹诺酮衍生物表现出对Ⅰ型人免疫缺陷病毒复制的抑制活性

新氟喹诺酮衍生物 R- 7176 2 ,即 (± ) - 9-氟 - 3-氟甲基 - 2 ,3-二氢 - 10 - [4- (2 -吡啶基 ) - 1-哌嗪基 ]- 7-氧 - 7H-吡啶并 [1,2 ,3- de][1,4]苯并口恶嗪 - 6 -羧酸 ,对 型人免疫缺陷病毒 (HIV- )诱导性细胞病变具有保护作用 ,可抑制急性和慢性 HIV- 感染细胞中的病毒复制 ,而在相同的实验分析系统中 ,以前曾报道过的对 HIV- 诱导性细胞病变具保护作用的氧氟沙星、左氧氟沙星、环丙沙星、诺氟沙星和依诺沙星却未显示出保护作用。说明 R- 7176 2是一种新的 HIV- 复制的抑制剂 ,甚至对慢性 HIV- 感染细胞也有作用。

新型喹诺酮类衍生物的合成与表征

通过设计以喹啉酸和色胺类化合物为原料,经DCC和HOBT脱水缩合反应将两个具有抗肿瘤活性的药效团进行拼接,一步合成3-位含吲哚片段的新型喹诺酮衍生物。并将得到的目标化合物经1H-NMR、13C-NMR和质谱确证为3-位含吲哚片段的新型喹诺酮衍生物。3-位含吲哚片段的新型喹诺酮衍生物是一种具有潜在药理活性的新型喹诺酮衍生物,未见文献报道。为后续广泛合成3-位含吲哚片段的新型喹诺酮衍生物和开展药理活性研究提供物质基础。

基于Topomer CoMFA方法的喹诺酮羧酸类衍生物的QSAR研究及分子设计

采用基于R基团搜索技术的Topomer Co MFA技术对一系列喹诺酮羧酸类衍生物进行三维定量构效(3D-QSAR)关系研究,所得模型结果的交叉验证相关系数(q2)为0.790,非交互验证系数(r2)为0.890,外部验证的复相关系数(r2pred)为0.878,研究结果表明该模型具有良好的稳定性和预测能力。采用Topomer search技术在ZINC数据库中进行虚拟筛选,筛选出6个Ra基团和3个Rb基团,进而设计出12个具有更高活性的新型喹诺酮羧酸类化合物。采用分子对接技术对药物与受体的作用机制进行了研究,结果显示,药物与蛋白酶的ASP 30、ASP 29和ASN 25位点作用明显,该QSAR的研究结果可为新药合成提供理论参考。

氟喹诺酮均三唑稠杂环类衍生物抗肿瘤活性理论研究

为了探讨氟喹诺酮均三唑稠杂环类衍生物(FQTHs)体外抗肿瘤作用的微观机理,建立其对中国仓鼠卵巢细胞(CHO)、鼠白血病细胞(L1210)和人白血病细胞(HL60)等的体外抗肿瘤活性(A_j:A_C、A_L、A_H)与量化参数Q_t的定量结构-活性相关性(QSAR)模型。采用半经验计算法MOPAC-AM1计算15种化合物的量化参数(Qt,如E_(HOMO)、E_(LUMO)、μ、Q_(Cd)、Q_(Ne)、Q_(Of)、Q_F、Q_S等)。运用最佳变量子集回归方法建立FQTHs体外抗肿瘤活性的QSAR模型。A_C的最佳三元线性回归模型的判定系数R^2和逐一剔除法交叉验证系数R_(cv)~2分别为0.910和0.827,A_L对应的R^2和R_(cv)~2分别为0.874和0.815,A_H对应的R^2和R_(cv)~2分别为0.941和0.894。通过R^2、R_(adj)~2、F、R_(cv)~2、V_(IF)、A_(IC)、F_(IT)等检验证明上述模型具有稳健性和预测能力。模型显示Q_(Cd)、Q_(Ne)、Q_(Of)和μ直接影响15种化合物的生物活性。

基于神经网络的喹诺酮羧酸类衍生物活性研究

喹诺酮类衍生物具有较好的抗菌杀菌能力及抗肿瘤活性,已广泛应用于感染性疾病的治疗。为了研究喹诺酮羧酸类衍生物的活性与分子结构两者之间的定量结构及活性关系(QSAR),基于分子的空间邻接矩阵,使用程序计算了48个喹诺酮羧酸类衍生物的电性拓扑状态指数和电性距离矢量,优化筛选了电性拓扑状态指数的E 1,E 8和电性距离矢量的M 26,M 32,M 36,M 81共6种参数,建立了这些分子的活性与E 1,E 8,M 26,M 32,M 36和M 81共6种参数的多元回归定量构效关系模型。将筛选得到的6种结构参数作为神经网络法的输入层节点,采用6-4-1的网络结构,建立了相对预测精度较高、稳定性较好的神经网络QSAR模型,所得预测活性模型的总相关系数R为0.9925,利用所建模型计算得到的喹诺酮羧酸类衍生物活性预测值与相关实验值的相对平均误差仅为0.87%,两者非常吻合。结果表明,喹诺酮羧酸类衍生物的活性与6种结构参数之间具有良好的非线性关系,基团类型和连接方式是影响喹诺酮羧酸类衍生物活性的主要因素。该研究对高效低毒新型药物的分子设计具有重要的现实意义。

基于CoMFA研究氟喹诺酮C-3噻唑酮衍生物抗胰腺癌活性

应用比较分子力场分析(Comparative molecular force field analysis,CoMFA)方法研究了18种氟喹诺酮C-3噻唑酮衍生物对胰腺Capan-1细胞的体外抗增殖活性(p A).训练集中14个化合物用于建立预测模型,测试集6个化合物(含模板分子和新设计的1个分子)作为模型验证.通过基于配体的原子契合的叠合方式,获得了训练集的统计显著模型.CoMFA模型使用3个主成分给出交叉验证系数(R 2 cv)值为0.436,非交叉验证系数(R 2)值为0.956,估计F值为72.217.结果显示,模型具有良好的稳健性与预测能力.基于CoMFA等高线图,揭示了该系列化合物抗增殖活性的一些关键结构因素.这些结果为理解其作用机制、设计具有高抗肿瘤活性的新型氟喹诺酮C-3噻唑酮类化合物提供有益的理论参考.

1种新型喹诺酮类衍生物的合成与表征

目的设计合成7,8-二甲氧基-2(1H)-喹啉酮-3-甲酸甲酯。方法以简单易得的香兰素为原料,通过乙酰化、硝化、甲基化、还原及缩合5步反应进行合成。结果合成得到的目标化合物经1H-NMR、13CNMR、IR确证为7,8-二甲氧基-2(1H)-喹啉酮-3-甲酸甲酯。结论 7,8-二甲氧基-2(1H)-喹啉酮-3-甲酸甲酯是一种具有潜在药理活性的新型喹诺酮衍生物,未见文献报道。

氟喹诺酮C-3均三唑衍生物抗增殖活性的QSAR研究

基于拓扑化学理论,用原子类型的电性拓扑状态指数(E_(A))描述了48个氟喹诺酮C-3均三唑衍生物分子的化学微环境。基于E_(A)和最佳变量子集回归,建立上述化合物对人白血病细胞(HL60)的抗增殖活性(p H)的定量构效关系(QSAR)模型。其最优四元(E_(8)、E_(13)、E_(19)、E_(42))模型的判定系数(R^(2))和逐一剔除法交叉验证系数(R_(cv)^(2))分别为0.853和0.813。经R^(2)、R_(cv)^(2)、F_(IT)、A_(IC)、F、V_(IF)等统计指标检验,所建模型具有良好的稳定性、相关性和预测能力。结果显示影响氟喹诺酮C-3均三唑衍生物对人白血病细胞(HL60)的抗增殖活性的主要因素是与靶标形成氢键,以及配位和疏水作用。

氟喹诺酮C-3芳苄亚基噻唑酮衍生物抗肿瘤活性的QSAR研究

目的建立氟喹诺酮C-3芳苄亚基噻唑酮衍生物对人白血病HL-60细胞、人胰腺癌Capan-1细胞及人肝癌Hep-3B细胞等的体外增殖抑制活性(pICj:pICHc、pICCa、pICHe)与电性距离矢量(Md)的QSAR模型,探讨其体外抗肿瘤作用的微观机制。方法按照分子的拓扑环境编程计算了氟喹诺酮C-3芳苄亚基噻唑酮衍生物的电性距离矢量。运用最佳变量子集回归方法建立这些化合物对3种癌细胞的体外抗肿瘤活性的QSAR模型。结果对于pICHc的最佳三元线性回归模型的判定系数(R2)和逐一剔除法交叉验证系数Rcv2依次为0.957和0.928,相应pICCa模型为0.924和0.875,相应pICHe模型为0.833和0.720。通过R2、F、Rcv2、VIF、AIC、FIT等检验,上述模型具有令人满意的稳健性和预测能力。结论模型显示氟喹诺酮C-3芳苄亚基噻唑酮衍生物抗肿瘤作用的可能机制是:1)氟喹诺酮C-3芳苄亚基噻唑酮衍生物分子内极性基团与靶标生物大分子内的极性基团、金属离子之间的静电、氢键以及配位键是抑制肿瘤细胞生长的主要和共同作用力;2)抗肿瘤作用的次要、非共同作用力是它们之间的疏水作用;3)对不同的肿瘤细胞,存在各自特定的作用力。

新型氟喹诺酮类衍生物的设计合成及其体外抗菌活性的初探

目的设计、合成系列新型氟喹诺酮类衍生物，并初筛其体外抗菌活性。方法通过酰胺键在洛美沙星、左氧氟沙星和加替沙星的C-7位引入乙酰基、正己酰基、苯乙酰基和三甲氧基苯乙酰基，制备了一系列氟喹诺酮类衍生物，并通过二倍稀释法进行抗菌活性初筛。结果与讨论共制备12个全新目标物，结构经^1HNMR、^13CNMR和HRMS确证。通过对金黄色葡萄球菌、大肠埃希菌和铜绿假单胞菌的体外抗菌活性初筛，发现化合物7的抗菌活性优于阳性对照。此外，在C-7位引入乙酰基的化合物7～9的抗菌活性显著优于母核相同、C-7侧链不同的结构类似物。

氟喹诺酮三唑酮衍生物抗增殖活性的CoMFA模型

应用比较分子力场分析法(CoMFA)研究了18种氟喹诺酮三唑啉酮衍生物对人白血病HL60细胞的体外抗增殖活性(pH)。建立的模型在高相关系数值(R2=0.969)和交叉验证系数值(R2cv=0.473)方面显示出良好的相关和预测能力。空间场和静电场对pH的贡献分别为58.5%和41.5%。基于CoMFA等高线图,揭示了该系列化合物抗增殖活性的一些关键结构因素,如疏水作用、空穴契合、库仑力及氢键等。这些结果为理解其作用机制、设计具有高抗增殖活性的新型氟喹诺酮三唑啉酮类化合物以及预测其活性提供了有益的理论参考。

氟喹诺酮均三唑衍生物抗肿瘤活性的CoFMA研究

通过比较分子力场分析方法(CoMFA)研究氟喹诺酮均三唑衍生物对人肝癌细胞(SMMC-7721)、鼠白血病细胞(L1210)和人白血病细胞(HL60)的体外增值抑制活性的三维定量结构-活性相关(3D-QSAR).根据CoMFA模型的立体场和静电场三维等势线图可知,外部苯环的4-位引入的近正远负大体积基团,有利于提高氟喹诺酮均三唑衍生物的抗肿瘤活性.

口服补液盐中加喹诺酮类衍生物对犬胃肠炎的疗效观察

犬胃肠炎是常见病和多发病,占犬临床内科病例的80%左右,由于该病常引起不同程度的脱水、电解质丢失和酸碱失衡,甚至造成死亡,因此治疗该病过程中,及时纠正脱水、电解质及酸碱失衡非常重要。

新型2-喹诺酮类Polo样激酶1抑制剂的设计合成及分子对接研究

目的:设计合成新型2-喹诺酮类Polo样激酶1(Plk1)抑制剂。方法:以Plk1抑制剂ON 01910为先导化合物,利用生物电子等排原理设计一系列2-喹诺酮类衍生物,用Autodock软件将该类化合物与Plk1进行分子对接和虚拟筛选,计算结合自由能;以取代的氯(溴)苄为起始原料,先后经巯基乙酸取代、双氧水氧化、与(对甲氧基)苯胺酰化,再经环合、水解制得目标化合物。结果:设计的化合物大多数与Plk1的结合自由能均比ON 01910的低,结合强度高、稳定性好;合成了16个2-喹诺酮类衍生物,产物结构经1H-NMR确证。结论:所得化合物中有15个为新化合物,化合物的结构设计科学合理,虚拟筛选结果良好,为后续实体筛选和化合物结构优化提供了理论依据和参考。

双极绿色磷光主体材料1-甲基-3-[4-(9-咔唑基)苯基]-4-苯基喹啉-2(1H)-酮的合成与性能研究

设计并合成了一种基于喹诺酮衍生物的双极绿色磷光主体材料1-甲基-3-[4-(9-咔唑基)苯基]-4-苯基喹啉-2(1 H)-酮.计算发现,化合物的HOMO轨道的电子云位于咔唑基团,LUMO轨道的电子云位于喹诺酮基团,是一种良好的双极材料.化合物的磷光发射峰为515 nm(2.41 eV),符合绿色磷光主体材料的基本要求(>2.4 eV).热失重和差热分析结果表明,该化合物具有较高的热稳定性,分解温度和玻璃化转变温度分别为312℃和105℃.研究结果表明:该新型化合物是一种潜在的具有双极特性的绿色磷光主体材料.

吡酮酸类抗菌药物的研究XVI.6-氟-1-(2-氟-5-吡啶基)-7-(1-哌嗪基)-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸及其类似物的合成与抗菌作用

合成了 14个 6 -氟 - 1- (2 -氟 - 5 -吡啶基 ) - 5 ,7,8-不同取代 - 1,4-二氢 - 4-氧代喹啉 - 3-羧酸及其类似物 ,测定了它们对 14株革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌的 MIC值 ,并与环丙沙星对照。结果表明 ,这些化合物的抗菌活性均很弱。

7-(3-羟基-1,5-二氮杂环庚烷-1-胺基)-1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-4氧代喹啉-3-羧酸及其类似物的合成与抗菌活性

设计并合成了新化合物 7- (3-羟基 - 1,5 -二氮杂环庚烷 - 1-胺基 ) - 1-环丙基 - 6 -氟 - 1,4-二氢 - 4-氧代喹啉 - 3-羧酸 (5 a)及其类似物 5 b- 5 d,采用标准二倍稀释法测定了其对 2 6株有代表性的革兰氏阳性及革兰氏阴性菌的体外抗菌活性。结果表明化合物 5 a- 5 d对所测菌株的抑菌活性低于司帕沙星 ,而 5 a和 5 e则对革兰氏阳性菌金葡球菌有较高的活性 ,其最低抑菌浓度 MIC值为 0 .12 5 mg/ L。