烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD^+)类似物的合成及性质

合成了3种新型结构稳定的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD^+)类似物并通过~1H NMR、^(13)C NMR、^(31)P NMR和HRMS进行了表征。NAD^+类似物经80℃加热24 h后,通过~1H NMR确认其结构稳定;通过循环伏安法(CV)测定了其电化学性质,表明其仍然具有良好的氧化还原性能。

烟酰胺腺嘌呤二核苷酸类CD38抑制剂的合成及生物活性评价

分别以1,3,5-三苯甲酰基-α-D-核糖、3,5-二苯甲酰基-2-脱氧-2,2-二氟戊呋喃糖-1-酮和D-木糖为原料,经由烟酰胺核苷及烟酰胺核苷酸中间体,合成了系列糖环经氟原子取代的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)类CD38抑制剂.基于对CD38的水解抑制能力的考察,评价了所合成氟代NAD类似物的活性.结果表明,糖环上氟原子取代的数目和位置对抑制剂活性的影响十分明显,烟酰胺核苷的端基构型对活性的影响较大.2个化合物均显示出非常好的CD38抑制活性,其中化合物2a的抑制活性高出阳性对照物阿糖型氟代烟酰胺腺嘌呤二核苷酸2个数量级.

乙肝肝硬化患者抗病毒治疗前后血浆D-二聚体水平变化及其临床意义

目的研究乙肝肝硬化患者接受核苷(酸)类似物抗病毒治疗前后血浆D-二聚体(D-D)水平变化及其临床意义。方法将50例乙肝肝硬化患者分为治疗组和对照组,对照组给予常规治疗,治疗组在常规治疗基础上接受核苷(酸)类似物抗病毒治疗。结果两组治疗后D-D水平差异有显著性;不同Child-Pugh分级患者治疗前D-D水平差异有显著性,治疗后D-D水平下降,至第48周时差异不再具有显著性。结论核苷(酸)类似物在抑制病毒复制的同时,能下调血浆D-D水平。

NADPH结构类似物对一氧化氮合成酶电子传递过程的影响

一氧化氮（NO）可作为信使和细胞因子参与血压调节、神经信息传递及抗感染防御等重要功能。生物体内NO主要由一氧化氮合成酶（NOS）以左旋精氨酸为底物，在还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH），黄素腺嘌呤二核苷酸（FAD），黄素单核苷酸（FMN），四氢生物蝶呤等因子辅助下生成。在NO合成过程中，电子由NADPH，经FAD、FMN功能域，传递到氧化酶域。

手性NAD类似物合成及其辅酶应用

烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)是生命体中必不可少的氧化还原辅因子。NAD具有β-NAD和α-NAD两种差向异构体,而大多数NAD依赖酶偏好β-NAD。近年来,已合成大量结构简化的NAD类似物,并探索其作为氧化还原辅因子应用于生物催化反应。通常认为酶天然具有立体选择性,而很多结构简化的NAD类似物不含手性中心,暗示有必要合成手性NAD类似物以评估其性能。本研究拟设计合成手性NAD类似物,并初步探讨部分氧化还原酶利用它们作为辅酶的催化性能。以商品化光学纯的氨基-3-苯基丙酸为手性原料,合成了两对NAD类似物对映体,并用来源于巨芽孢杆菌的突变型细胞色素P450单加氧酶(P450 BM3 R966D/W1046S)和来源于硫化叶菌的突变型葡萄糖脱氢酶(SsGDH I192T/V306I),测试这些NAD类似物作为辅酶的催化活性。结果发现,P450 BM3 R966D/W1046S利用还原型S构型NAD类似物的催化效率高于对应的R构型NAD类似物;而SsGDH I192T/V306I则对NAD类似物对映体均没有活性。研究初步表明,氨基酸可作为手性原料制备立体构型明确的NAD类似物,而氧化还原酶表现出偏好特定手性NAD类似物的现象,也提示需要合成更多的手性NAD类似物,并系统测试和匹配氧化还原酶及其突变体,以创建出基于辅酶依赖型氧化还原酶的新催化体系。

红参多糖对冠心病小鼠心肌纤维化的改善及对线粒体能量代谢的影响

目的探讨红参多糖(RGP)对冠状动脉粥样硬化性心脏病(冠心病,CHD)小鼠心肌纤维化的改善作用及其可能作用机制。方法选取40只ApoE-/-雄性小鼠采用高脂饮食法建立CHD小鼠模型,造模成功小鼠随机分为模型组、RGP低、中和高(50、100和200 mg/kg)剂量组,各10只,另将10只C57BL/6J小鼠设为对照组。称取小鼠心脏质量并计算心指数;ELISA法检测各组小鼠血清中丙二醛(MDA)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)和超氧化物岐化酶(SOD)水平;试剂盒检测线粒体复合体Ⅳ、柠檬酸合酶(CS)和顺乌头酸酶(ACO)水平;Masson染色观察各组小鼠心肌胶原纤维沉积情况,并计算胶原容积分数(CVF);RT-PCR和Western印迹法检测小鼠心肌组织中烟酰胺腺嘌呤二核苷酸沉默信息调节因子1(SIRT1)、过氧化物酶体增殖物共激活因子1α(PGC1α)mRNA与蛋白表达情况。结果与模型组比较,RGP低、中和高剂量组小鼠心质量、心指数、MDA和CVF水平降低,GSH-Px、SOD、复合体Ⅳ、CS、ACO、SIRT1和PGC1αmRNA与蛋白表达水平升高(P<0.05)。与RGP低剂量组比较,RGP中和高剂量组小鼠心质量、心指数、MDA和CVF水平降低,GSH-Px、SOD、复合体Ⅳ、CS、ACO、SIRT1和PGC1αmRNA与蛋白表达水平升高(P<0.05)。与RGP中剂量组比较,RGP高剂量组小鼠小鼠心质量、心指数、MDA和CVF水平降低,GSH-Px、SOD、复合体Ⅳ、CS、ACO、SIRT1和PGC1αmRNA与蛋白表达水平升高(P<0.05)。结论RGP可以调节减轻CHD小鼠体内的氧化应激反应,在一定程度上可改善心肌纤维化情况,可能是通过影响SIRT1/PGC1α信号通路,调节心肌线粒体能量代谢发挥作用。

丙型肝炎抗病毒药物耐药相关替换的研究进展

2015年11月Hepatology发表了加州大学伯克利分校Veronica教授团队的综述《丙型肝炎抗病毒药物耐药相关替换的研究进展》（Lontok E,et al.Hepatitis C virus drug resistance-associated substitutions：State of the art summary.Hepatology,2015,62：1623-1632）。

克拉屈滨的合成工艺改进及其主要杂质研究

目的:改进克拉屈滨的合成工艺,控制生成的主要杂质,提高收率与质量,获得良好的生产工艺。方法:以2-氯-6氨基嘌呤和2-脱氧-D-核糖为原料,对6步反应条件进行优化与改进,合成克拉屈滨,对克拉屈滨的主要杂质进行鉴别,研究其产生原因与控制方法。结果:产品质量及收率得到提高,质量符合USP35标准,收率达到30.2%,主要杂质的结构经MS,1HNMR,13CNMR确证为嘌呤二聚体核苷类似物。结论:优化后工艺收率高,产品质量好,操作简便,适合工业化生产。

藏药灰兜巴治疗糖尿病的研究进展

糖尿病(diabetes mellitus,DM)是以胰岛素抵抗和β细胞功能的渐进性衰竭为特征表现的代谢紊乱性疾病,以其高发病率、高致残率及高致死率成为世界范围内被广泛关注的严重危害人类健康的重大疑难疾病。传统中医药和民族医药可通过调脂减肥、改善胰岛素抵抗状态、降低低血糖症发生风险治疗2型糖尿病,同时在以血管病变为基础的并发症治疗中具有明显优势。多项研究显示藏药灰兜巴能够在一定程度上改善糖尿病动物血糖、三酰甘油(TG)、总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HLD-C)代谢情况,并能提高其体内超氧化物歧化酶(SOD)活性,降低丙二醛(MDA)水平。其调节糖脂代谢作用机制主要涉及α-葡萄糖苷酶抑制作用、过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)激动作用及肾组织氧化应激相关酶烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)氧化酶抑制作用。

Synthesis of NAD analogs to develop bioorthogonal redox system

Three new nicotinamide adenine dinucleotide(NAD) analogs were synthesized,and their characteristics as cofactors for Escherichia coli malic enzyme(ME) and its double mutant ME L310R/Q401C were analyzed.Each pair of the NAD analog and the double mutant showed good orthogonality to the natural pair of NAD and ME in terms of catalyzing oxidative decarboxylation of L-malic acid.Results indicated that molecular interactions between redox enzyme and cofactor could be further explored to generate new bioorthogonal redox systems.