基于美国数据库的P2Y12受体拮抗剂不良事件信号检测与分析

目的挖掘噻氯匹啶、氯吡格雷、普拉格雷和替格瑞洛4个P2Y12受体拮抗剂的不良事件(ADE)信号,为临床安全用药提供参考。方法在美国食品药品监督管理局(FDA)不良事件报告系统(FAERS)中提取4个P2Y12受体拮抗剂在2004年1月1日至2022年12月31日的报告数据,采用比例失衡法中的报告比值比(ROR)和贝叶斯置信度递进神经网络法(BCPNN)对所提取的数据进行挖掘与分析。结果4个P2Y12受体拮抗剂共得到1512个有效信号,其中噻氯匹啶101个,普拉格雷257个,氯吡格雷771个,替格瑞洛383个。ADE信号累及系统器官分类(SOC)22个。噻氯匹啶ADE信号数最多的SOC是血液及淋巴系统疾病,占28.71%;普拉格雷ADE信号数最多的SOC是心脏器官疾病,占18.36%;氯吡格雷ADE信号数最多的SOC是胃肠系统疾病,占23.75%;替格瑞洛ADE信号数最多的SOC是全身性疾病及给药部位各种反应,占22.86%。结论经挖掘FAERS数据库,发现噻氯匹啶、氯吡格雷、普拉格雷和替格瑞洛4个P2Y12受体拮抗剂均存在ADE信号累及的SOC以及常见的不良事件,故临床需密切关注这些ADE,以避免出现其累及的SOC,防范风险事件发生。

血小板功能试验监测P2Y_(12)受体拮抗剂的抗血小板聚集效果研究进展

P2Y_(12)受体拮抗剂广泛应用于心脑血管疾病的预防和治疗中,而监测治疗后血小板功能变化有助于改善患者的预后。血小板功能试验是评估抗血小板聚集治疗后残留血小板高反应性的重要方法,主要包括透射光法血小板聚集试验(LTA)、电阻抗法血小板聚集试验(WBIA)、血管舒张剂刺激磷酸蛋白(VASP)、血栓弹力图(TEG)、血小板功能分析仪-100型(PFA-100)和Verify Now系统。这些试验监测抗血小板聚集治疗后血小板残留反应性的能力各不相同,评估效果也各有不同。其中,LTA是评估抗血小板药物疗效的经典方法,便捷而廉价,但易受操作和环境干扰;WBIA临床应用较少,缺乏评估临界值;VASP对血小板功能变化敏感,但试验复杂且成本高;TEG能监测药物对血小板的抑制率,但指导治疗的安全性还需要验证;PFA-100监测抗血小板聚集药物的敏感性和特异性尚不明确;Verify Now有效可靠,但成本过高。临床研究证据显示,LTA、VASP和Verify Now系统能敏感反映P2Y_(12)受体拮抗剂抗血小板聚集的效果,且与心血管疾病患者主要不良心脏事件(MACE)风险相关。

P2Y12受体拮抗剂对裸鼠移植瘤生长的影响

目的研究P2Y12受体拮抗剂对肿瘤生长的影响。方法建立HT29结肠癌和MDA231乳腺癌两种裸鼠移植瘤模型,将其随机分为对照组、氯吡格雷组和替格瑞洛组。HT29移植瘤裸鼠对照组及氯吡格雷组各20只,替格瑞洛组19只;MDA231移植瘤裸鼠对照组、氯吡格雷组及替格瑞洛组各4只。分别使用磷酸缓冲液、氯吡格雷混悬液和替格瑞洛混悬液进行灌胃。裸鼠灌胃10 d后处死,测定肿瘤质量和体表面积,观察P2Y12受体拮抗剂对肿瘤生长的影响。结果 HT29移植瘤裸鼠中,对照组肿瘤质量(1.20±0.12)g,体表面积(233.60±20.77)mm2;氯吡格雷组肿瘤质量(0.99±0.08)g,体表面积(192.30±13.28)mm2;替格瑞洛组肿瘤质量(1.04±0.11)g,体表面积(211.10±19.21)mm2;3组间肿瘤质量及体表面积之间差异无统计学意义(P>0.05)。MDA231移植瘤裸鼠中,对照组肿瘤质量(0.65±0.17)g,体表面积(149.80±27.08)mm2;氯吡格雷组肿瘤质量(1.04±0.24)g,体表面积(183.80±30.18)mm2;替格瑞洛组肿瘤质量(1.08±0.35)g,体表面积(201.30±45.62)mm2;3组间肿瘤质量及体表面积之间差异无统计学意义(P>0.05)。结论 P2Y12受体拮抗剂对裸鼠移植瘤生长无明显促进或抑制作用。

抗血小板膜P_2Y_(12)受体拮抗剂的研究进展

抗血小板药物是治疗急性冠脉综合征的必备用药,其中抗血小板膜P2Y12受体拮抗剂已成为急性冠脉综合征药物治疗研究中最活跃的一个领域,从基础到临床研究,不断地开发出系列新药。本文就对P2Y12受体拮抗剂作用机制、药代动力学、急性冠脉综合征临床研究、临床指南等进行分析,为临床合理用药提供参考。

嘌呤受体P2Y在免疫炎症中的功能研究进展

P2Y受体(P2YRs)是一类由胞外核苷酸活化的G蛋白偶联受体(GPCRs),从属于嘌呤受体家族。P2Y受体的生理激动剂包括三磷酸腺苷(ATP)、二磷酸腺苷(ADP)、三磷酸尿苷(UTP)、二磷酸尿苷(UDP),核苷酸糖和二核苷酸等。P2Y受体在机体组织内广泛表达,在免疫应答中发挥着重要作用。近年来随着研究深入,P2Y受体在炎症、癌症、心血管和神经退行性疾病中显示出作为药物靶标的巨大潜力,P2Y受体的研究对新药的进一步开发有着重要的意义。本文就P2Y受体的分类、结构,药理学特性及以P2Y受体为靶点的潜在药物等作一综述。

血小板功能检测与P2Y12受体拮抗剂个体化抗血小板治疗的研究进展

P2Y12受体拮抗剂广泛应用于急性冠脉综合征（ACS）及经皮冠状动脉介入治疗（PCI）后血栓事件的预防。由于抗血小板治疗反应多样性的存在，经典的P2Y12受体拮抗剂氯吡格雷的治疗期间高血小板反应性（HTPR）被证实与患者不良心血管事件的发生密切相关。尽管新药普拉格雷和替格瑞洛的抗栓疗效优于氯吡格雷，但是由于治疗期间低血小板反应性（LTPR）的存在，出血风险明显增加。如何权衡血栓和出血风险，实现个体化抗血小板治疗，已经成为临床的重要挑战。研究证实，血小板反应性（PR）与缺血和出血事件的发生密切有关，基于血小板功能检测（PFT）的治疗窗将有助于个体化抗血小板治疗。本文就PFT与P2Y12受体拮抗剂个体化抗血小板治疗的研究进展作一综述。

血小板P2Y_(12)受体拮抗剂临床研究概况

随着人口老龄化时代的到来,心脑血管疾病发生率日益增加,已经成为导致我国居民死亡的重要因素之一,口服抗血小板药物,如环氧化酶-1受体抑制剂阿司匹林和噻吩并吡啶类药物P2Y_(12)受体拮抗剂氯吡格雷等是最为常用的治疗药物。但它们在有效性,患者耐受性,对血小板抑制作用的特异性,以及不同患者对药物反应的差异性等方面都有不足之处。目前一些新型的P2Y_(12)受体拮抗剂类抗血小板药物已经进入临床,初步结果显示其作用更强,与传统药物相比更加安全和方便。现对常用P2Y_(12)受体拮抗剂类抗血小板药物及正在研究中的此类新药做一概述。

三种栓塞模型建立及对P2Y12ADP受体拮抗剂适应性评价

目的通过普拉格雷对三种动物栓塞模型的作用,探讨所建立的几种栓塞模型是否适用于P2Y12ADP受体拮抗剂药效学评价。方法 120只小鼠随机分成普拉格雷治疗组和阴性对照组,灌胃给药3 d,末次给药后2 h,尾静脉注射胶原和肾上腺素混合物,计算存活率;216只SD大鼠随机分成普拉格雷治疗组和阴性对照组。灌胃给药3 d,末次给药后2 h,于主动脉包裹浸有50%Fe Cl3溶液的滤纸条诱导血栓形成,计算血栓占含血栓的血管湿重百分比。324只SD大鼠随机分成普拉格雷治疗组、阴性对照组和空白组。灌胃给药3 d,末次给药后2 h,麻醉。分离并结扎冠状总动脉,右心室注射月桂酸钠(1 mg/m L)0.2 m L,2 h后,取心脏做病理切片,观察微冠脉血栓形成情况。结果普拉格雷有效提高肺栓塞小鼠存活率,减少Fe Cl3诱导形成血栓的重量,改善月桂酸钠诱导的冠脉血栓形成情况。结论本研究中所建立的几种栓塞模型简单易得,适用于ADP受体拮抗剂类抗栓药效果的评价。

嘌呤受体P2Y_2在肝癌细胞中的表达及其对细胞内Ca^(2+)浓度的调控

目的探讨嘌呤受体P2Y2在正常肝细胞和肝癌细胞的表达及其对胞内Ca2+浓度的调控作用。方法实时荧光定量PCR检测正常肝细胞系LO2和肝癌细胞系HepG2、Bel-7402中P2Y2mRNA的表达水平,共聚焦显微镜观察P2Y受体家族特异性激动剂ATP和阻断剂suramin作用后细胞内Ca2+浓度的变化。结果肝癌细胞较正常肝细胞P2Y2mRNA表达明显增强(P<0.01)。在ATP刺激后,正常肝细胞和肝癌细胞内的Ca2+浓度均瞬时大幅度升高,但肝癌细胞比正常肝细胞升高的幅度更大(P<0.05);经阻断剂suramin作用后,细胞内Ca2+浓度升高均受到明显抑制。结论 P2Y2基因在肝癌细胞中的表达增强,调节了肝癌细胞内Ca2+浓度的变化,可能在肝细胞癌的发生、发展中起着重要的作用。

嘌呤受体P2Y_2在涎腺腺样囊性癌的表达及ATP对其细胞生长的抑制

目的研究嘌呤受体P2Y2在涎腺腺样囊性癌非高转移细胞株(SACC-83)和高转移细胞株(SACC-LM)的表达,及其激动剂ATP对二者细胞生长的抑制作用。方法采用免疫细胞化学法检测P2Y2受体在SACC-83和SACC-LM细胞株中的表达;采用MTT法检测不同浓度ATP(0.1mM/L、0.2mM/L、0.4mM/L、0.8mM/L和1.6mM/L)在不同作用时间点(24h、48h和72h)对SACC-83和SACC-LM细胞生长的抑制作用。结果 SACC-83和SACC-LM细胞中P2Y2均呈阳性表达,在细胞膜的染色较胞浆深,其表达在两细胞株中无明显差异。ATP对SACC-83和SACC-LM细胞的生长均有明显的抑制作用(P<0.05),并且对SACC-LM细胞的抑制作用强于对SACC-83细胞的抑制作用,其抑制作用与药物浓度和作用时间呈正相关。结论不同转移能力的涎腺腺样囊性癌细胞SACC-83和SACC-LM的胞膜和胞浆中均有嘌呤受体P2Y2表达,ATP对二者细胞生长有显著抑制作用。

吗啡对P2Y12受体拮抗剂药代及药效动力学的影响

吗啡联合P2Y12受体拮抗剂常用于急性心肌梗死患者的治疗。P2Y12受体拮抗剂能快速、强效抑制血小板活性,并降低再发栓塞风险,吗啡为心绞痛治疗的常规用药。既往有研究指出,吗啡能降低急性冠脉综合征患者氯吡格雷的血药浓度、减弱其抗血小板作用,并可能导致较差的预后。基于健康受试者和急性心肌梗死患者的随机试验也证实,吗啡与新型P2Y12受体拮抗剂替格瑞洛与普拉格雷同样存在类似的药物相互作用。尽管心肌梗死患者的治疗中仍存在吗啡合用P2Y12受体拮抗剂,然而,目前综述两药物相互作用的报道较少。因此,该文基于既往实验性、观察性和随机临床研究,概述吗啡与P2Y12受体拮抗剂之间的药物相互作用。

冠脉支架术后口服多种P2Y12受体拮抗剂发生抵抗的影响因素分析

【目的】探讨急性冠脉综合征（ACS）行经皮冠状动脉介入治疗术（PCI）后患者口服多种P2Y12受体拮抗剂发生抵抗的影响因素。【方法】入选174例ACS行PCI术患者,男女比例为3.5∶1;平均年龄（67.8±11.8）岁（40~91岁）。氯吡格雷治疗占113例（64.9%）,普拉格雷治疗占20例（11.5%）,替格瑞洛治疗占41例（23.6%）。于PCI术后连续服用阿司匹林和一种P2Y12受体拮抗剂至少5 d或以上（中位数为11 d,范围5~180 d）,之后采用Verify Now系统进行血小板功能监测,根据血小板反应性结果分为非抵抗组（PRU〈208）和抵抗组（PRU≥208）。【结果】P2Y12受体拮抗剂抵抗者57例（32.8%）,其中氯吡格雷抵抗占55例（48.7%）,普拉格雷抵抗占2例（10.0%）,两者比较差异有统计学意义（P〈0.001）;替格瑞洛组未检出抵抗。Logistic回归分析显示糖尿病和肾功能不全是PCI术后发生氯吡格雷抵抗的独立危险因素（P〈0.05）。【结论】P2Y12受体拮抗剂抵抗以氯吡格雷抵抗为主,糖尿病和肾功能不全是氯吡格雷抵抗的独立危险因素。新型口服P2Y12受体拮抗剂为氯吡格雷抵抗和PCI术后患者提供了新选择。

血小板P2Y12受体拮抗剂的研究进展

目前冠心病的发病率呈上升趋势,严重危害人类健康。血栓形成是冠心病发病的重要因素,血小板聚集是血栓形成的中心环节,抗血小板聚集治疗在冠心病防治中发挥着重要作用。P2Y12受体拮抗剂作为二磷酸腺苷(ADP)受体拮抗剂的一种,是一类重要的抗血小板聚集药物,在临床上有着广泛的应用。本文根据最新的研究,对临床上应用的各类P2Y12受体拮抗剂的作用机制、疗效、安全性及不良反应等进行综述,以期为P2Y12受体拮抗剂的临床用药提供参考。

P2Y_(12)受体拮抗剂与质子泵抑制剂相互作用的研究进展

质子泵抑制剂可以明显降低急性冠状动脉综合征及经皮冠状动脉介入术后双联抗血小板治疗患者的出血风险,但近年来的研究显示氯吡格雷与质子泵抑制剂相互作用可能导致主要心血管不良事件的增加,对临床工作造成了困扰。现重点阐述P2Y12受体拮抗剂与质子泵抑制剂相互作用的研究进展,并为临床决策提供建议。

新型P2Y12受体拮抗剂替格瑞洛广谱抗血小板作用机制的研究进展

双联抗血小板是急性冠状动脉综合征患者抗栓治疗的基石,临床上常用的抗血小板药物主要包括阿司匹林与P2Y12受体拮抗剂。目前,新型P2Y12受体拮抗剂,尤其替格瑞洛单药治疗是抗血小板优化治疗领域正在深入研究的课题。研究发现,P2Y12受体拮抗剂可以减少血小板中的血栓素A2受体表达及血栓素A2生成。替格瑞洛具有广谱的抗血小板效应机制。本文针对新型P2Y12受体拮抗剂特别是替格瑞洛抗血小板机制的相关研究归纳总结,对优化抗血小板治疗提出新思路。

新型P2Y12受体拮抗剂抗血小板活性的影响因素研究进展

目的:综述新型P2Y12受体拮抗剂抗血小板活性的影响因素,为其临床合理用药提供参考。方法:以"P2Y12受体拮抗剂""氯吡格雷""普拉格雷""替格瑞洛""坎格瑞洛""抗血小板""抵抗""血小板反应性""影响因素""P2Y12-receptor inhibitor""Clopidogrel""Prasugrel""Ticagrelor""Cangrelor""Antiplatelet""Resistance""Platelet reactivity""Influence factor"等为关键词,组合查询2000年1月-2019年6月在中国知网、万方数据、Pub Med、Elservier、Springer Link等数据库中的相关文献,总结新型P2Y12受体拮抗剂抗血小板活性的影响因素。结果与结论:共检索到相关文献943篇,其中有效文献62篇。影响新型P2Y12受体拮抗剂抗血小板活性的因素有基因多态性、网织血小板水平、药物相互作用、合并症及服药方式等。CYP2C19、CYP4F2代谢型基因可能通过改变P2Y12受体拮抗剂的有效暴露量而影响其抗血小板活性;腺苷A2a受体基因型可通过影响腺苷与受体的结合效率影响其抗血小板活性。网织血小板水平对普拉格雷或替格瑞洛的抗血小板活性可能存在影响,而对坎格瑞洛的抗血小板活性没有影响。P2Y12受体拮抗剂间的相互转换、与阿片受体激动剂的联用可能影响P2Y12受体拮抗剂疗效;他汀类药物会影响P2Y12受体拮抗剂(如普拉格雷、替格瑞洛)的药动学,但并不影响其抗血小板活性。合并症如糖尿病、维他命D缺乏会削弱P2Y12受体拮抗剂的抗血小板活性;服药方式和服药时间等也会影响新型P2Y12受体拮抗剂的抗血小板活性。新型P2Y12受体拮抗剂疗效确切、不良反应小、临床使用广泛,但影响其活性的因素较多,且具体机制暂不明确,因此,后续可对其影响机制进行深入研究,以期为新型P2Y12受体拮抗剂的临床合理用药提供参考。

P2Y12受体拮抗剂的中国、美国和欧盟药品说明书对比分析

目的分析P2Y12受体拮抗剂的中国、美国和欧盟药品说明书之间的差异,为加强药品说明书的管理、指导临床安全合理使用P2Y12受体拮抗剂提供参考。方法收集已上市的4种P2Y12受体拮抗剂的中国说明书及美国和欧盟原研药说明书,将说明书中各项内容列成Excel表进行统计、对比分析。结果P2Y12受体拮抗剂的中国说明书,与美国和欧盟相比,存在不良反应、注意事项、药物相互作用、特殊人群用药等关键安全性项目标注不够详细及警示语缺失等问题。结论我国P2Y12受体拮抗剂的药品说明书需进一步完善,建议药品监督管理部门重视说明书的定期修订和更新、完善药品说明书的安全相关项目管理,以保证临床使用P2Y12受体拮抗剂的安全性、有效性。

急性冠状动脉综合征合并心源性休克患者应用P2Y_(12)受体拮抗剂研究进展

急性冠状动脉综合征(ACS)是一种心脏急性缺血性综合征,而心源性休克(CS)是急性心肌梗死后泵衰竭的严重并发症。ACS合并CS患者常伴肝功能不全等多器官功能损害,影响药物的活化代谢,亦是ACS患者临床死亡的主要原因。血小板的黏附、活化和聚集是ACS患者血栓形成的重要因素。目前,P2Y_(12)受体抑制剂是ACS患者抗血小板治疗的常用药物,但部分患者用药后而表现为血小板高反应性,亦增加临床心血管不良事件。

血小板ADP—P2Y12受体拮抗剂研究进展

血小板在动脉粥样硬化斑块破裂后血栓形成发病机制中发挥关键作用，因而针对血小板激活途径的药物成为抗栓治疗的主要手段。循证医学表明，抗血小板治疗可以有效地预防动脉粥样硬化疾病患者发生严重的心血管事件。已经成为防治急性冠脉综合征的主要方法。

嘌呤P2受体的分子生物学研究进展

嘌呤P2受体家族是目前发现的最复杂的受体家族之一,在体内分布广泛,功能复杂,目前已有7种P2X受体和8种P2Y受体被克隆。P2受体的分类和研究历史非常复杂,随着分子生物技术的发展,P2受体的研究取得了明显的进展,特别是新克隆出的P2Y_(12),P2Y_(13)和P2Y_(14)受体,丰富了P2受体家族,使其结构特征、药理学特性不断被揭示。本文对P2受体的研究历史、分类方法、分子结构特征和药理学特性做一概述,并对最新报道的P2受体的相互作用以及关于P2Y_(15)受体的争论进行综述。