HPLC法测定恶拉戈利钠中间体6有关物质及方法学验证

目的:建立了测定恶拉戈利钠中间体6有关物质的HPLC法,并进行方法学验证。方法:用WATREX Reprosil C_(18)(4 mm×250 mm×5μm)色谱柱,以0.1%磷酸水为流动相A,甲醇为流动相B,进行梯度洗脱,流速1.1 mL/min;用紫外检测器检测,波长215 nm;进样量15μL;柱温25℃。结果:恶拉戈利钠中间体6与其他各中间体分离度好,线性、溶液稳定性、重复性及中间精密度试验结果均符合要求,各中间体的控制限度均可达到定量限。结论:本高效液相色谱法专属性强、灵敏度高、精密度好、方法操作简单、准确,可用于恶拉戈利钠中间体6有关物质的测定。

恶拉戈利治疗子宫内膜异位症的研究进展

子宫内膜异位症常发生于生育期女性,是一种依赖于雌、孕激素调节的妇科疾病,目前主要通过手术及激素类药物长期综合治疗以期改善患者临床症状和减少疾病复发。恶拉戈利(Elagolix)是首个治疗中重度子宫内膜异位症的口服非肽类小分子促性腺激素释放激素受体拮抗剂。本文将对恶拉戈利治疗子宫内膜异位症的机制、临床应用、注意事项及不良反应展开综述。

恶拉戈利治疗中重度子宫内膜异位症疼痛效果及外周血疼痛应激因子变化

目的:观察恶拉戈利治疗中、重度子宫内膜异位症(EMT)疼痛疗效及对患者外周血疼痛应激因子的影响。方法:纳入本院2020年1月-12月收治的中、重度EMT相关性疼痛患者80例,随机分为观察组(n=39)与对照组(n=41),分别应用恶拉戈利和安慰剂治疗3个月。比较两组治疗前后痛经、非经期盆腔痛、性交痛及数字模拟量表(NRS)评分,测量腰椎L1-4和股骨颈的骨密度(BMD),检测血清疼痛应激因子前列腺素E;(PGE;)和神经生长因子(NGF)水平。结果:治疗3个月后,观察组痛经(1.44±0.38分)、非经期盆腔痛(1.25±0.33分)、性交痛(1.19±0.39分)和NRS评分(3.12±0.72分)均低于对照组(1.81±0.41分、1.44±0.46分、1.41±0.42分、5.01±1.01分),且临床意义减痛率均高于对照组(P<0.05);两组血清PGE;和NGF水平均降低且观察组(249.71±33.05 pg/ml、167.43±51.27 pg/ml)低于对照组(589.92±132.51 pg/ml、301.43±90.23 pg/ml)(P<0.05),两组BMD均无明显变化(P>0.05)。观察组的潮热发生率(25.6%)及不良反应总发生率(84.6%)高于对照组(7.3%、56.1%)(P<0.05)。结论:恶拉戈利治疗中、重度EMT相关性疼痛疗效显著,尤其可缓解痛经及非经期盆腔痛,降低血清疼痛应激因子水平,且对骨密度影响较小。

噁拉戈利的共晶研究

目的:探讨噁拉戈利的共晶制备以及结构表征。方法:应用溶剂结晶法制备噁拉戈利-帕莫酸共晶,并采用粉末X射线衍射分析法(PXRD)、热重分析法(TG)、差示扫描量热量法(DSC)、红外光谱法(IR)等晶型结构确证方法对共晶结构进行表征,并进一步检测其稳定性。结果:筛选得到噁拉戈利-帕莫酸共晶,其供晶纯度可达99.29%。经过稳定性实验显示共晶具有良好的物理稳定性。结论:噁拉戈利-帕莫酸共晶具有良好的物理稳定性,有可能成为一个新的有效的固体药物形式。

噁拉戈利关键中间体的成盐结晶及晶体表征

目的探讨噁拉戈利中间体硫酸盐晶型I的表征鉴定。方法采用溶液结晶-悬浮搅拌法制备噁拉戈利中间体硫酸盐晶型I,并采用X-射线粉末衍射分析法(XRPD)、差示扫描量热法(DSC)、热重分析法(TGA)、偏光显微镜法(PLM)等药物固态分析方法对噁拉戈利中间体硫酸盐晶型I进行表征鉴定。结果制备得到的噁拉戈利中间体硫酸盐晶型I具有良好理化性质,其纯度可达到99.22%。结论噁拉戈利中间体硫酸盐晶型I具有良好的固态性质,有利于生产过程中的质量控制、贮存和运输。

衍生化-液质联用法测定噁拉戈利钠中2-氟-3-甲氧基苯硼酸

建立了衍生化-液质联用法来检测噁拉戈利钠中的2-氟-3-甲氧基苯硼酸的含量。以N-甲基亚氨基二乙酸为衍生剂,在100℃加热1 h进行衍生,液相色谱采用梯度洗脱模式在Agilent Zorbax Eclipse XDB-C_(18)色谱柱上运行,以甲酸铵水溶液(pH 4.0,10 mmol/L)作流动相A和乙腈作流动相B,柱温为40℃,进样体积为3μL,流速为0.6 mL/min。在电喷雾(ESI)正离子模式和选择离子监测(SIM+)m/z 299.1下进行质谱分析。检出限和定量限分别为8.1 ng/mL和24.3 ng/mL。本方法在24.3~121.6 ng/mL的浓度范围内线性关系良好,回收率范围为90.4%~106.5%。该方法适用于噁拉戈利钠中痕量水平的2-氟-3-甲氧基苯硼酸分析,方法简单、准确、重现性好。

噁拉戈利钠合成新工艺研究

噁拉戈利钠是一种促性腺激素释放激素(GnRH)受体拮抗剂,用于治疗女性中度至重度子宫内膜异位症疼痛。以3-[(2R)-2-氨基-2-苯基乙基]-5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-1-[[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]甲基]-6-甲基-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮水杨酸盐为原料,经酰化、烷基化、还原、水解4步反应合成了噁拉戈利钠,总收率达72%,产品结构经核磁共振氢谱1H NMR和高分辨质谱确证。该工艺原料易得,操作简便,收率较高,适合工业化生产。

噁拉戈利中间体成盐及盐型固态性质研究

开发了噁拉戈利中间体(噁拉戈利乙酯)油状物成盐结晶的条件,通过研究得到噁拉戈利乙酯的己二酸盐和磷酸盐。采用X-射线粉末衍射分析法(XRPD)、偏光显微镜法(PLM)和高效液相色谱(HPLC)等常规理化分析方法,对得到的两种盐型进行了表征。研究发现得到的己二酸盐为晶体样品,磷酸盐固体样品为无定型,二者的纯度均高于99%。通过成盐实现了油状物的固化,有利于生产过程中的质量控制、贮存和运输。

噁拉戈利钠片的制备及体内外评价

该研究制备了噁拉戈利钠自研片,并以溶出相似因子f_(2)为判断指标,优化了活性药物成分(API)粒径、干法制粒过筛筛网孔径以及片剂硬度等3个关键制剂工艺参数。结果显示,当API的粒径[d(0.9)]为250μm、干法制粒过筛筛网的孔径为1.4 mm、片剂硬度为80 N时,自研片与参比制剂的体外释放行为一致。随后,该研究采用平行人工膜渗透分析(PAMPA)法中相关的渗透参数和在Beagle犬体内的药物动力学特征来研究自研片的生物等效性。结果表明,自研片和参比制剂的渗速率分别为8.6988和8.1616μg·mL^(-1)·min^(-1),膜渗透性分别为2.24×10^(-4)和2.10×10^(-4)cm/s,自研片的置信区间为100.82%~104.54%;两者的药动学参数均无统计学差异(P>0.05),自研片的相对生物利用度为(95.4±8.69)%,与参比制剂生物等效。

子宫内膜异位症治疗新药恶拉戈利的药理作用与临床评价

子宫内膜异位症是常见的妇产科问题之一,是一组综合征和慢性病,常见临床表现为子宫内膜异位症相关疼痛,另有很大比例患者存在不孕。目前常用治疗方案效果不太理想。2018年7月美国FDA批准促性腺激素释放激素受体拮抗剂恶拉戈利上市,用于治疗中重度子宫内膜异位症相关疼痛。临床研究显示,其对子宫内膜异位症相关疼痛临床缓解较明显。本文就恶拉戈利的药理作用、临床评价、安全性及用法用量等做一综述。

噁拉戈利的合成研究进展

噁拉戈利是一种促性腺激素释放激素拮抗药,2018年FDA通过优先评审批准上市,临床上用于子宫内膜异位症的治疗。本文从逆合成分析入手,梳理了5条噁拉戈利的合成路线,并从反应步数、总收率、原料试剂成本、工艺条件及安全性等方面对各路线进行了比较和分析,最后介绍了氘代噁拉戈利的合成方法,为该类药物及其氘代物的合成工艺研究提供有益参考。