噻吩吡啶类抗血栓药物的结构改进专利分析和发展趋势

心血管疾病已严重危害人类健康,血小板抑制剂可有效改善和预防心血管疾病。噻吩吡啶类药物具有较好的抗血小板凝集的效果,并降低副作用,因此噻吩吡啶类药物抑制剂的研究已成为心血管疾病治疗的热点。本文分析了专利中噻吩吡啶类抗血栓药物的结构改进方向,希望为国内的制药行业在研发方向以及立项过程提供帮助。

阿司匹林联合噻吩吡啶类药物所致上消化道出血的风险

阿司匹林与噻吩吡啶类药物诸如氯吡格雷等联合应用的双联抗血小板治疗是经皮冠状动脉置入支架术后的一个标准治疗方法,能够达到对支架内血栓形成进行预防以及降低缺血事件发生率的效果。本文针对阿司匹林联合噻吩吡啶类进行治疗的过程中引起上消化道出血的风险展开综述。

给受体型噻吩吡啶共聚物的合成及性能研究

以2,5-二溴-3-己基噻吩和2,5-二溴吡啶为原料,采用格氏试剂法合成了3-己基噻吩-co-吡啶共聚物(P3HT-co-PY)。产物的结构通过对红外光谱(FT-IR)以及核磁共振谱(1H-NMR)的分析来表征确定,并且对合成温度、时间、催化剂用量进行了研究,结果显示在50℃,催化剂用量为0.8%eq mol下反应8 h时的聚合产率最高,达到34%。

仿制药公司对噻吩吡啶类抗血栓药物的专利战略研究

心血管疾病已严重危害人类健康,噻吩吡啶类血小板抑制剂的研究已成为心血管疾病治疗的热点。本文从噻吩吡啶类药物的申请大户赛诺菲公司入手,对赛诺菲公司的专利布局和仿制药公司对抗赛诺菲专利壁垒的战略进行分析,为国内的制药企业制定专利战略提供参考。

噻吩并吡啶并嘧啶类化合物的合成

根据活性亚结构拼接原理,利用aza-W ittig法合成了一类未见文献报道的噻吩并吡啶并嘧啶类化合物,通过IR,1H NM R,E I-M S分析等方法对所合成的化合物进行了结构表征.

新型N-取代-2-(2-氯苯基)-2-｛6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基｝乙酰胺的合成及其抗血小板聚集活性

以2-(2-氯苯基)-2-{6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶5(4H)乙酸甲酯为原料,设计并合成了一系列新型的N-取代-2-(2-氯苯基)-2-{6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基}乙酰胺(4a～4o),其结构经1H NMR和MS表征。体内初步生物活性测试结果表明,4a～4o均有一定的抗血小板聚集作用,其中4a,4l和4m对大鼠血小板聚集的抑制率分别为60.3%,63.0%和65.1%。

N-取代-2-{4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5-基}乙酰胺的合成及其抗血小板聚集活性

以4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶盐酸盐和2-氧代-2,4,5,6,7,7a-六氢噻吩并[3,2-c]吡啶盐酸盐为起始原料,合成了9个未见文献报道的ADP受体拮抗剂——N-取代-2-{4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5-基}乙酰胺(1a～1e,2a～2d),收率61.4%～80.3%,其结构经1H NMR和HR-MS表征。大鼠体内抗血小板聚集活性研究表明,1和2均有一定的抗血小板聚集作用,其中1d和2d的作用较强,抑制效率分别为50.0%和58.9%,且2d的抑制作用优于阳性对照药噻氯匹定。

1,3,4-噻二唑取代的N-(噻吩并吡啶)乙酰胺类化合物的合成及生物活性研究

以2-氯-3-氰基吡啶为起始原料,设计并合成了一系列1,3,4-噻二唑取代的N-(噻吩并吡啶)乙酰胺类新化合物。所有化合物或中间体结构经1H NMR、13C NMR、IR和MS确认。初步生物活性测试结果表明,部分化合物具有较高的抑菌或杀虫活性。

新型含哌嗪的噻吩并四氢吡啶衍生物的合成及其抗血小板聚集活性

运用生物电子等排及药物代谢原理,设计并合成了8个新型的含哌嗪的噻吩并四氢吡啶类衍生物(4a～4h),产率85.5%～91.3%,其结构经1H NMR和HR-MS表征。大鼠体内血小板聚集模型评价测试结果表明,4a～4h均有一定抗血小板聚集活性,其中4c和4e的活性明显优于阳性对照药噻氯匹定,抑制率分别为75.9%和67.4%。

噻吩并吡啶类抗血栓化合物国内专利技术现状

噻吩并吡啶类药物(主要包括噻氯匹啶、氯吡格雷、普拉格雷等)自20世纪70年代后期一直是预防或治疗由血栓、栓塞物引起的疾病药物领域的研究热点。本文通过介绍和分析国内近年来噻吩并吡啶类抗血栓药物的专利情况,阐述在这一领域的新药开发及相关专利的申请策略,希望能对国内的制药行业提供一点帮助。

联噻吩桥联双三联吡啶的合成、质子化及其与金属离子的配位

以2,5-二溴噻吩为底物,经醛基化、Krhnke吡啶合成反应、Suzuki偶联三步制备了联噻吩桥联双三联吡啶(BTTPY,总产率13%).通过紫外吸收及荧光光谱研究了其在酸性介质中的质子化效应,BTTPY在乙酸和三氟乙酸中的吸收及荧光光谱较非质子溶剂中均有明显红移.借助紫外吸收滴定法研究了其与过渡金属离子(Ni 2+、Zn2+、Cd2+、Cu2+)的配位作用.结果表明BTTPY可与这些金属离子形成1∶1的配合物,原子力显微镜(AFM)图像显示,BTTPY与铬离子所形成的配位聚合物主要呈现一维堆积.

新型四氢吡啶并噻吩并嘧啶-4(3H)-酮衍生物的合成

利用Gewald反应使哌啶酮、氰乙酸乙酯与硫磺在吗啡啉存在下反应,制得中间体2-氨基四氢吡啶并噻吩衍生物3.3再与三苯基膦、六氯乙烷在无水三乙胺存在下作用,得到中间体膦亚胺4.应用膦亚胺4与异氰酸酯及仲胺的三组分串联aza-Wittig反应合成了6个未见报道的2-烷氨基-5,6,7,8-四氢吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮的新衍生物7a^7f.所得产物的结构由1H NMR,MS,元素分析所确证.

噻吩并[2，3-b]吡啶化合物的合成及应用

噻吩并[2,3-b]吡啶化合物是一类重要的具有广泛生物活性的稠杂环,它们在杀菌、消炎、抗肿瘤和癌症等方面有很好的疗效,可以用作镇静剂及治疗高血压,哮喘病,糖尿病,溃疡病和神经性疾病的药物。除在农药,医药上的用途外,还可用作染料,缓蚀剂等。该类化合物在结构上类似于喹啉类稠杂环,其合成方法从反应物来区分,可分为以下3种情形:(1)以吡啶环为母环;(2)以噻吩环为母环;(3)不饱和硫酮化合物缩合。综述了该类化合物的合成进展及应用情况。

3-烷基-7-甲基-5,6,7,8-四氢-3H-吡啶并[4',3':4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-酮衍生物的合成

通过Gewald反应,在吗啡啉催化下,1-甲基-4-哌啶酮、氰乙酸乙酯与硫粉反应制得了中间体2-氨基-6-甲基-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酸乙酯2,中间体2与原甲酸三乙酯在醋酸酐催化下生成了乙氧基亚甲胺中间体3,最后再与相应的伯胺反应合成了3个新的化合物:3-烷基-7-甲基-5,6,7,8-四氢-3H-吡啶并[4',3':4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-酮衍生物(4a～4c).产物结构经1H NMR,13C NMR,IR,MS确证.结果表明:该方法原料易得、条件温和、收率较高.

新型N-取代四氢噻吩并[3,2-c]吡啶类衍生物的合成及其抗血小板聚集活性

以4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶为起始原料,设计并合成了一系列新型的含哌嗪结构的噻吩并吡啶类化合物(3a～3p),其结构经1H NMR,13C NMR,IR和ESI-HR-MS表征。大鼠体内抗血小板聚集活性研究表明,3a～3p均具有一定的抗血小板聚集作用,其中3a,3c,3i和3j的抑制率分别为66.8%,69.5%,70.4%和65.2%。

噻吩并吡啶化合物的合成方法及应用

噻吩并吡啶化合物具有广泛的生物活性,是一类非常重要的稠杂环.噻吩并吡啶化合物的合成方法从反应原料不同来区分,可分为以吡啶环为母环或以噻吩环为母环两种情形.该文主要综述噻吩并[3,2-b]吡啶、噻吩并[2,3-c]吡啶和噻吩并[3,2-c]吡啶等类型稠杂环衍生物的合成方法及其应用研究进展.

具有D-A构型的噻吩基三联吡啶的设计合成、晶体结构及其生物显影应用

以易制备、溶解度好且具有芳香性的噻吩衍生物作为供电子基团,平面性好的β-三联吡啶作为吸电子基团,设计合成了一种具有D-A构型的噻吩基三联吡啶衍生物(MF)。通过现代分析技术手段(核磁共振氢谱、碳谱、质谱和单晶X射线衍射)对其进行系统的表征,晶体结构分析表明,分子具有良好的平面性,较为合适的电子离域能力和丰富的分子间作用力有利于整个分子内电荷转移,为其光学性质奠定了良好的基础。通过吸收、发射光谱、理论计算和稳态发射光谱系统研究了MF的光学性质,MF在475~500 nm具有较强的荧光发射峰(量子产率为12%),且发射寿命为3.34 ns。生物研究发现,MF对HeLa细胞具有较低的毒性,并能够有效着色溶酶体,有望作为溶酶体荧光探针被进一步探索。

4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶的合成研究

研究了以2-噻吩乙胺和甲醛为原料聚合反应得到N-（2-噻吩乙基）亚甲胺,并在乙醇氯化氢的作用下环合得到4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶盐酸盐（HPLC）的工艺过程.讨论了溶剂、酸浓度、反应时间、反应温度对合成的影响.获得最佳反应条件是：酸为30％无水乙醇氯化氢溶液,反应溶剂为乙醇,反应时间控制在3～5h,反应温度是50～ 60 ℃,优化后两步总产率约87％,HPLC含量在99％左右.

一种新型噻吩并四氢吡啶衍生物的合成、结构表征及抗血小板聚集活性研究

运用拼合设计原理,将噻吩并四氢吡啶盐酸盐和川芎嗪溴发生亲核取代反应,生成一种新型噻吩并四氢吡啶衍生物,其结构经IR、NMR、ESI-MS确证。采用Bron比浊法测定了目标化合物对二磷酸腺苷(Adenosine diphosphate,ADP)及花生四稀酸(Arachidonic acid,AA)诱导的血小板聚集的抑制活性。初步药理结果显示,目标化合物对ADP和AA诱导的血小板聚集具有一定的抑制活性。