四价铂前药研究现状与进展

以顺铂为代表的二价铂[Pt(Ⅱ)]类药物是现在活跃于一线的抗肿瘤药物,但Pt(Ⅱ)类药物存在不良反应大、生物利用度不佳以及耐药性等问题。四价铂[Pt(Ⅳ)]络合物是Pt(Ⅱ)在轴向位置进行不同取代的衍生物,在肿瘤还原性物质的作用下Pt(Ⅳ)可被还原为Pt(Ⅱ),因此Pt(Ⅳ)可作为Pt(Ⅱ)的前药。Pt(Ⅳ)中轴向取代基的引入可改善Pt(Ⅱ)类药物的药代动力学性质、选择性和生物活性,以及实现除DNA交联之外的附加细胞毒机制,可一定程度上克服Pt(Ⅱ)类药物的耐药性。本文归纳总结了铂类药物的耐药机制,包括铂转运增加、解毒能力增加、自噬增强和DNA修复增强等方面;综述了Pt(Ⅳ)前药的构效关系、主要类型及研究进展,并提出了克服铂类药物耐药性的可能途径。

具有光动力学活性的四价铂类抗肿瘤药物的研究进展

光动力学疗法作为一种新型肿瘤治疗手段,在临床上具有广阔的应用前景.近年来基于四价铂类化合物的光动力学治疗药物发展十分迅速,相关研究众多,已取得了许多杰出成果,是一个充满活力的热点研究领域.相关工作主要集中在两方面:(1)将光敏基团引入小分子四价铂,开发具有光动力学活性的新型小分子化合物.(2)将四价铂化合物负载于具有不同性质的药物递送系统,制成具有光动力学活性的纳米药物.四价铂光动力学治疗药物具有独特抗肿瘤机制及高生物活性,对克服铂类药物耐药性具有重要意义.基于此,作者在四价铂领域的工作基础,参考国内外文献系统综述了具有光动力学活性的四价铂类药物的研究进展,并对其发展趋势作了展望.

苯丁酸氮芥协同四价铂药物的合成与抗癌活性研究

通过酯化反应,在二氯二羟基二氨合铂(Ⅳ)的轴向基团上引入苯丁酸氮芥,合成苯丁酸氮芥协同的四价铂药物,并通过核磁共振和质谱对该化合物进行表征.在体外细胞毒性实验中,二氯二苯丁酸氮芥二氨合铂(Ⅳ)在测试的癌细胞系中(肠癌细胞LoVo、胃癌细胞7901、肺癌细胞A549)均显示出较高的活性.特别是在耐顺铂的A549-R肺癌细胞中,二氯二苯丁酸氮芥二氨合铂(Ⅳ)的半抑制浓度(IC_(50)值)为1.33±0.09μM,药效是顺铂(IC_(50)=31.0±5.50μM)的20倍以上.机制研究表明,二氯二苯丁酸氮芥二氨合铂(Ⅳ)在细胞分裂周期中通过阻滞细胞分裂的G1期诱导细胞凋亡.

新型还原响应纳米四价铂抗卵巢癌作用研究

目的探讨新型还原响应纳米四价铂[NP@Pt(Ⅳ)]的抗卵巢癌作用。方法合成还原响应的聚合物载体, 与四价铂[Pt(Ⅳ)]组装形成NP@Pt(Ⅳ)。电感耦合等离子体质谱检测NP@Pt(Ⅳ)在还原环境下的铂释放情况, 以及经顺铂、Pt(Ⅳ)和NP@Pt(Ⅳ)处理后卵巢癌ES2细胞中的铂含量。四甲基偶氮唑蓝和流式细胞术检测顺铂、Pt(Ⅳ)和NP@Pt(Ⅳ)对卵巢癌细胞增殖抑制能力的影响。收集2022年10—12月于中国医学科学院肿瘤医院手术治疗的原发性高级别浆液性卵巢癌患者的原发卵巢癌组织, 采用动物活体成像观察花菁染料(Cy)7.5标记的NP@Pt(Ⅳ)在高级别浆液性卵巢癌人源性肿瘤异种移植(PDX)小鼠体内的生物分布。PDX小鼠尾静脉注射磷酸盐缓冲液(对照组)、顺铂(顺铂组)和NP@Pt(Ⅳ), 测量各组小鼠的肿瘤体积和重量, 采用HE染色、TUNEL荧光染色和Ki-67免疫组化染色检测肿瘤组织的坏死、凋亡和细胞增殖情况。测量各组小鼠的体重变化和主要器官的HE染色情况。结果 NP@Pt(Ⅳ)在还原环境中48 h后的铂释放量为76.29%, 高于非还原环境中的26.82%(P<0.05)。经NP@Pt(Ⅳ)处理4、7 h后卵巢癌ES2细胞内铂含量(308.59和553.15 ng/百万细胞)高于Pt(Ⅳ)处理组(分别为100.21和180.31 ng/百万细胞)和顺铂处理组(分别为43.36和50.36 ng/百万细胞, 均P<0.05)。NP@Pt(Ⅳ)对卵巢癌ES2、A2780、A2780DDP细胞的半抑制浓度分别为1.39、1.42、和4.62 μmol/L, 低于Pt(Ⅳ)组(分别为2.89、7.27和16.74 μmol/L)和顺铂组(分别为5.21、11.85、和71.98 μmol/L)。经NP@Pt(Ⅳ)处理的ES2细胞凋亡率为(33.91±3.80)%, 高于Pt(Ⅳ)和顺铂处理组[分别为(16.28±2.41)%和(15.01±1.17)%, 均P<0.05]。Cy7.5@NP@Pt(Ⅳ)可靶向蓄积于PDX小鼠肿瘤组织。经NP@Pt(Ⅳ)治疗后的小鼠肿瘤体积[(130±98)mm3]低于对照组[(1 349±161)mm3]和顺铂组[(715±293)mm3, 均P<0.05]。NP@Pt(Ⅳ)组的小鼠瘤重[(0.17±0.09)g]低于对照组[(1.55±0.11)g]和顺铂组[(0.82±0.38)g, 均P<0.05]。肿瘤组织染色结果显示, 与顺铂组比较, NP@Pt(Ⅳ)治疗后的小鼠肿瘤组织有更明显的坏死和凋亡, Ki-67表达量减少。NP@Pt(Ⅳ)组的小鼠体重变化较对照组差异无统计学意义[分别为(18.56±2.04)g和(20.87±0.79)g, P>0.05]。小鼠心脏、肝脏、脾脏、肺、肾脏主要脏器HE染色未见明显异常。结论 NP@Pt(Ⅳ)可靶向蓄积于肿瘤组织, 促进铂在卵巢癌细胞内的累积, 具有较强的抗卵巢癌作用。

新型四价铂类配合物抑制乳腺癌细胞增殖的机制

目的:研究新型四价铂类配合物Pt(Ⅳ)抑制乳腺癌细胞增殖、促凋亡的作用及分子机制。方法:细胞计数法、MTS法、PI单染流式细胞术分别检测细胞活力、增殖、凋亡能力;Western blot检测凋亡相关蛋白、PI3K/Akt和MAPK通路关键蛋白的表达。结果:Pt(Ⅳ)能降低乳腺癌细胞MCF-7的活力,抑制MCF-7细胞的增殖。新型四价铂类配合物Pt(Ⅳ)也可下调Bcl-2,上调active caspase 3和Bax蛋白表达。进一步研究发现,Pt(Ⅳ)同时显著减少p-Akt和p-ERK1/2的蛋白表达。结论:Pt(Ⅳ)具有抑制乳腺癌细胞增殖和促进凋亡作用,其作用可能与其调控PI3K/Akt和MAPK通路、抑制Bcl-2和上调active caspase 3和Bax蛋白有关。

作为抗肿瘤药物的小分子四价铂

四价铂类化合物作为抗肿瘤药物具有独特优势,显示出巨大的开发价值,受到广泛关注,近年来发展十分迅速,相关研究工作众多,已取得了许多杰出成果,是一个充满活力的热点领域。目前已有大量高活性、低毒性、耐药性低、生物利用率高、药代动力学性质优异、肿瘤靶向性强的四价铂化合物得到研究与开发,显示出了四价铂化合物在抗癌药物研究领域的巨大开发价值和深远的应用前景。目前对四价铂的开发主要集中在两方面:(1)基于经典铂类药物的四价铂,以二价铂药物为母体,通过引入不同功能的轴向配体,制备高活性多功能目标化合物。(2)基于非经典铂类药物的四价铂,对横向配体进行修饰制备新结构目标化合物,该类药物对于克服耐药性具有重要价值,特别是光敏四价铂有望为光动力学抗癌疗法提供新候选药物。四价铂具有发展为新一代可口服铂类药物的潜力。基于此,本文结合课题组在四价铂方面的工作基础,参考近五年本领域工作进展系统地综述了小分子四价铂化合物作为抗肿瘤药物的研究新进展,并对其发展趋势作了展望。

磷酸钙纳米体系用于顺铂前药的运载

纳米载药体系能促进铂类广谱抗癌药物的运输和增强药效,并保护作为前药的四价铂在到达细胞前不被还原.以磷酸钙纳米颗粒为基础建立了一种生物兼容性高、制备方法简单的四价铂前药运载体系.通过动态光散射、扫描电镜和X射线衍射对颗粒粒径和形貌进行了表征,并研究其细胞摄取效率和细胞毒性.实验结果表明,该纳米载药体系的粒径分布较窄、分散性较好、细胞摄取效率较高,并具有还原响应性,可在胞内还原剂的作用下释放出顺铂,显著提高了四价铂前药对肿瘤细胞的抑制作用.