四氢生物喋呤缺乏症治疗前后神经系统表现及其脑白质病变分析

目的对比治疗前后四氢生物喋呤缺乏症 (tetrahydrobiopterindeficiency,BH4D)的神经系统表现 ,并观察其治疗前后脑白质的病变 ,为判断治疗效果提供客观的临床和影象学依据。方法BH4D患儿11例 ,男9例 ,女2例 ;年龄17周～4岁。给予四氢生物喋呤 ,美多巴 ,5_羟色胺口服治疗1年 ,行头颅MRI检查 ,采用staudt评估标准 ,对其脑白质病变进行治疗前后的观察评定 ,其中8例以Gesell发育量表测量进行量化比较。结果①治疗后8例Gesell发育量表发育指数较治疗前改善。②治疗前11例患儿 (100 % )均有髓鞘发育延迟 ,其中额叶11例(100 % ) ,枕叶8例 (72.7 % ) ,颞叶4例 (36.4 % ) ,顶叶3例 (27.3 % ) ,胼胝体发育不良6例 (54.5 % ) ,1例小脑发育不良 ,全部病例在双侧侧脑室周围T2加权像 (T2WI)上均有弥漫性高信号病灶。治疗后脑白质病变较前好转 ,但仍存在部分髓鞘发育延迟及T2WI异常高信号。结论治疗后BH4D患儿发育指数较前好转 ,临床症状的改善与脑白质病变具有一致性 ;BH4D患儿脑白质病变具有高发生率 ,表现为髓鞘发育延迟及异常的T2WI高信号 ,推测这种损害不仅与高苯丙氨酸血症有关 ,且与神经递质的合成下降有关 ;治疗后的脑白质病变较治疗前改善 ,与临床症状的改善相一致 ,但依然存在部分脑白质病变 。

新生儿苯丙酮尿症与四氢生物喋呤缺乏症筛查与治疗

目的总结回顾1997～2004年我省新生儿苯丙酮尿症筛查与治疗情况。方法细菌抑制法和化学荧光测定法,应用高效液相层析仪对高苯丙氨酸患儿做尿喋呤分析。结果共筛查苯丙酮尿症患儿11例,其中四氢生物喋呤缺乏症4例,发病率占高苯丙氨酸血症的36.4%(4/11)。结论加大新生儿筛查力度,动员全社会关心和支持这项工作,让所有孩子一出生就接受苯丙酮尿症的筛查,这对提高我国出生人口素质有极其重要的意义。

四氢生物蝶呤缺乏症的临床研究

目的 :总结四氢生物蝶呤 (BH4)缺乏症的临床表现、诊断及治疗。方法 :对 32 3例高苯丙氨酸血症患者做尿蝶呤分析 ;8例患者进行了BH4负荷试验 ;对 14例BH4缺乏症患者做了治疗、随访。结果 :14例诊断为 6 丙酮酰四氢蝶呤合成酶缺乏所致BH4缺乏症 ,生物蝶呤B % <10 % 11例 ,10 %～ 2 2 % 3例。 14例经BH4、左旋多巴和 5 羟色氨酸治疗后神经系统症状改善。结论 :对所有高苯丙氨酸血症患者进行BH4缺乏症的筛查可以降低误诊率。BH4缺乏症患者治疗越早 ,神经系统症状得到改善越早 ,预后越好。

四氢生物喋呤负荷试验在高苯丙氨酸血症鉴别诊断中的临床应用

目的探讨四氢生物喋呤(BH4)负荷试验在高苯丙氨酸血症(HPA)鉴别诊断中的应用价值。方法自2005年5月到2007年4月,51例HPA患儿采用口服BH4(20mg/kg)负荷试验。对其中血苯丙氨酸(Phe)浓度小于600μmol/L患儿采用口服Phe-BH4联合负荷试验,结合尿喋呤分析、血红细胞二氢喋呤还原酶(DHPR)活性测定。结果(1)在BH4负荷试验中,不同类型HPA患儿的血Phe浓度表现出各不相同的改变。51例HPA患儿中,共鉴别出5例BH4缺乏症,10例BH4反应性苯丙氨酸羟化酶(PAH)缺乏症,36例BH4无反应性苯丙氨酸羟化酶(PAH)缺乏症。(2)在17例中度苯丙酮尿症(PKU)患儿中,9例(52.9%)为BH4反应性PAH缺乏症。结论BH4负荷试验在HPA早期鉴别诊断中十分重要,部分中度PKU对BH4有反应,可使用BH4替代治疗。

6-丙酮酰四氢蝶呤合成酶缺乏致四氢生物蝶呤缺乏症的诊断及1种新突变的发现

目的探讨6-丙酮酰四氢蝶呤合成酶（PTPS）缺乏所致四氢生物蝶呤缺乏症（BH4D）的诊断及其基因突变特点，为开展BH4D的基因诊断提供依据。方法（1）归纳、总结临床症状、体征，复检血苯丙氨酸（Phe）浓度；（2）进行Phe（100mg／kg）＋四氢生物蝶呤（BH4）（20mg／kg）负荷试验、尿蝶呤谱分析、红细胞二氢蝶呤还原酶（DHPR）活性测定；（3）采用PCR．限制性片段长度多态性（PCR-RFLP）及常规基因测序法进行PTPS基因突变检测，分析基因型与临床表型的关系。结果（1）患儿男，出生72h后经新生儿疾病筛查检出其Phe浓度为176．1μmoL／L，生后20d复查仅出现肌张力稍低下、皮肤稍白，复检其Phe浓度升高至222．6μmoL／L；（2）负荷试验前血Phe浓度271．2μmol／L，Phe负荷3h上升至756．0μmol／L，BH4负荷6h血Phe浓度迅速降至283．2μmol／L；（3）尿新蝶呤为2．95mmol／molCr，生物蝶呤为0．08mmol／molCr，生物蝶呤百分比为2．64％；（4）DHPR活性1．71nmol／（min·5mm disc），为正常对照的45％，排除DHPR缺乏症；（5）患儿PTPS基因突变类型为c．259C〉T（P87S）及IVS1-129A〉G，IVS1-129A〉G突变是首次报道的新突变，筛查50例正常儿童未检测到该突变。结论（1）BH4负荷6h后血Phe浓度下降迅速，尿生物蝶呤明显降低，B％持续〈10％，DHPR活性正常是6-丙酮酰四氢蝶呤合成酶缺乏症（PTPSD）的确诊依据；（2）P87S为中国人PTPS的热点突变，采用PCR—RFLP方法对热点突变进行快速筛查可提高基因诊断效率；（3）IVS1—129A〉G可能是PTPS基因新的致病突变。

四氢生物蝶呤负荷试验护理临床路径

高苯丙氨酸血症（hyperphenylaninemia，HPA）是指血苯丙氨酸（hyperphenylanine，phe）浓度〉120μmol/L的人群，HPA中绝大多数是由于苯丙氨酸羟化酶（phenvlalaninehvdroxylase，PAH）缺乏所导致的苯丙酮尿症（phenylketonuria．PKU），极少数则是由于PAH的辅酶——四氢生物蝶呤（tetrahydrobiopterin，BH4）缺乏而导致的BH4缺乏症。两者在治疗方法上截然不同．

四氢生物喋呤缺乏症发病机制及诊疗新进展

自新生儿疾病筛查以来高苯丙氨酸血症已被广泛认识,但关于四氢生物喋呤缺乏症的研究则相对较少,且既往缺乏对该疾病相关研究成果的整合。最近的研究揭示了四氢生物喋呤缺乏症的发病机制,其包括神经递质合成障碍、心血管和内皮功能障碍、炎症反应、氧化应激等多个方面。虽然对于四氢生物喋呤缺乏症的治疗仍在探索中,但近年来药物研发和基因治疗已经有了一些新的进展。本文总结了近年来四氢生物喋呤缺乏症的相关研究新进展,旨在提高临床医生对该病的认识。

四氢生物蝶呤负荷试验诊断四氢生物蝶呤反应性苯丙氨酸羟化酶缺乏症的临床研究

目的探讨四氢生物蝶呤(BH4)反应性苯丙氨酸羟化酶(PAH)缺乏症的临床诊断方法,进一步了解其临床特征,为该型患儿应用BH4药物治疗提供科学依据。方法73例高苯丙氨酸血症(HPA)患儿,男47例,女26例,平均年龄1.93个月。所有患儿都进行口服BH4负荷试验,同时进行尿蝶呤谱分析、红细胞二氢蝶啶还原酶测定。对其中血苯丙氨酸(Phe)浓度<600μmol/L者给予口服Phe BH4联合负荷试验,对部分BH4反应性PAH缺乏症患儿,在普食条件下给予BH4片剂(10～20mg/kg)替代治疗6～7天,观察其疗效。结果(1)在BH4负荷试验中,不同类型HPA患儿的血Phe浓度表现出特征性的曲线改变,22例诊断为经典型苯丙酮尿症(PKU),39例中度PKU,12例四氢生物蝶呤缺乏症;(2)在中度PKU患儿中发现22例(56.4%)对BH4有反应;(3)6例BH4反应性PAH缺乏症患儿以BH410mg/kg治疗6～7天,其中4例血Phe浓度能控制到正常或接近正常治疗水平,另2例BH4需增加到20mg/kg使Phe浓度显著下降。结论在BH4负荷试验中,部分因苯丙氨酸羟化酶缺乏引起的中轻度PKU患儿对BH4有反应性,给予这些患儿BH4治疗可部分或全部替代低苯丙氨酸饮食治疗,拓宽了PKU的治疗方法,有助于提高患儿的生活质量。

四氢生物蝶呤反应性苯丙氨酸羟化酶缺乏症在我国南北地区差异的临床初步研究

目的通过对不同类型高苯丙氨酸血症（hyperphenylalaninemia,HPA）临床特点的分析,探讨我国南、北方四氢生物蝶呤（tetrahydrobiopterin,BH4）反应性苯丙氨酸羟化酶（phenylalanine hydroxylase,PAH）缺乏症患者对BH4的反应性。方法（1）108例HPA患儿,男63例、女45例,平均年龄7.05个月。所有患者都进行口服BH4负荷试验,同时进行尿蝶呤谱分析、红细胞二氢蝶啶还原酶测定。对其中血苯丙氨酸（phenylalanine,Phe）浓度〈600μmol/L者给予口服Phe-BH4联合负荷试验。（2）根据患儿父母双方祖籍,以长江为界将诊断为BH4反应性PAH缺乏症的患儿分为南、北两组。比较南、北方组BH4反应性PAH缺乏症患儿在BH4负荷试验中血Phe浓度的变化。结果（1）HPA中诊断BH4反应性PAH缺乏症36人（33.3%）,BH4无反应性苯丙酮尿症（phenlketonuria,PKU）49人（45.4%）,四氢生物蝶呤缺乏症（BH4D）23人（21.3%）。BH4反应性PAH缺乏症血Phe浓度8h、24h时分别平均下降了49.24%和65.35%。（2）36例BH4反应性患者分为南方组23人、北方组13人。南、北方组BH4反应性患儿服药后24h时血Phe浓度均值分别为（217.02±189.03）μmol/L和（458.75±342.54）μmol/L（P〈0.05）,而两者在服药后2h、4h、8h、24h时血Phe浓度下降的百分数差异均无统计学意义（P〉0.05）。结论部分因PAH缺乏引起的PKU患儿口服BH420mg/kg后24h,血Phe浓度较服药前下降30%以上,其中绝大多数为轻、中度HPA（血Phe120～1200μmol/L）,少数为经典型PKU（血Phe〉1200μmol/L）。本研究中我国南方组BH4反应性PAH缺乏症服药24h时血Phe浓度较北方组低,但是南、北方患者对药物的总体反应性差异无统计学意义。

四氢生物蝶呤缺乏症患儿的头颅磁共振成像观察

目的应用磁共振成像技术观察四氢生物蝶呤(BH4)缺乏症患儿脑白质的改变,以了解BH4缺乏对脑髓鞘发育的影响,为判断治疗效果提供影像学根据。方法BH4缺乏症患儿11例,年龄17周至4岁,其中9例经新生儿筛查发现,虽然经过低苯丙氨酸(Phe)饮食治疗将血Phe浓度控制在120～240μmol/L范围内,患者仍出现进行性肌张力低下和智力发育落后。所有患者均经尿蝶呤谱分析、BH4口服负荷试验及红细胞二氢蝶呤还原酶测定,确诊为BH4缺乏症。患儿用0.5T超导型MR仪进行头颅扫描。结果11例患儿均存在髓鞘发育延迟,其中额叶11例,枕叶8例,颞叶4例,顶叶3例,胼胝体发育不良6例。全部病例在T2WI上脑白质内均有弥漫性高信号病灶。结论所有BH4缺乏症患者都存在脑白质病变,推测这种损害不仅可能与高Phe血症有关,且与神经递质的合成障碍有关。

四氢生物喋呤负荷试验在高苯丙氨酸血症鉴别诊断中的临床应用

目的探讨四氢生物喋呤(BH4)负荷试验在高苯丙氨酸血症(HPA)鉴别诊断中的应用价值。方法自2008年1月-2010年6月,27例HPA患儿采用口服BH4(20 mg/kg)负荷试验。对其中血苯丙氨酸(Phe)浓度小于6 mg/dl患儿采用口服Phe-BH4联合负荷试验,结合尿喋呤分析、血红细胞二氢喋呤还原酶(DHPR)活性测定。结果 (1)在BH4负荷试验中,不同类型HPA患儿的血Phe浓度表现出各不相同的改变。27例HPA患儿中,共鉴别出5例BH4缺乏症,9例BH4反应性苯丙氨酸羟化酶(PAH)缺乏症,13例BH4无反应性苯丙氨酸羟化酶(PAH)缺乏症。(2)在22例中度苯丙酮尿症(PKU)患儿中,9例为BH4反应性PAH缺乏症。结论 BH4负荷试验在HPA早期鉴别诊断中十分重要,部分中度PKU对BH4有反应,可使用BH4替代治疗。

苯丙酮尿症研究十八年

将自1984年以来在中日友好医院开展的有关苯丙酮尿症(PKU)的主要研究工作总结如下: (1) 1984年10月～2002年9月,共诊治苯丙酮尿症(PKU)患者603例。经新生儿筛查发现并在出生后3个月内开始 治疗者136例,195例在3～12个月时就诊,272例1岁以上就诊。晚发现的467例PKU患者均有PKU的症状和体 征,119例合并癫痫。经低苯丙氨酸饮食治疗,早治患者的智能和体格发育正常,晚治者的异常行为明显改善、智 能也有不同程度提高。22个PKU家庭作了产前基因诊断,防止了第二胎患病胎儿的出生。(2)采用高效液相色谱仪 (HPLC)对369例高苯丙氨酸血症(HPA)患者进行尿液喋呤测定,22例诊断为四氢生物喋呤(BH4)缺乏症。对 18例BH4缺乏症患者及其家系进行基因分析,发现6种基因突变,其中259C→T和286G→A为中国北方人的常见 突变。18例患者接受了BH4、L-多巴及5-羟色胺联合治疗,疗效满意。 (3)未经治疗的PKU患者的脑电图(EEG) 及颅脑磁共振成像(MRI)异常均具有高发生率。脑电图异常所见主要为痫样放电,少数为背景活动异常。颅脑 MRI异常以T2WI上脑白质内散在斑片高信号灶最为常见,其次为脑髓鞘化发育延迟及脑发育不良。经低苯丙氨酸饮 食治疗后,绝大多数患者脑电图及脑MRI随之改善。 (4) 将29例晚治的经典型PKU患者的基因型与治疗前?

高苯丙氨酸血症的鉴别诊断

【目的】探讨对高苯丙氨酸血症(hyperphenylalaninemia,HPA)进行鉴别诊断的必要性及鉴别诊断方法。【方法】经新生儿疾病筛查血苯丙氨酸(Phe)浓度持续大于120μmol/L(2 mg/dl)确诊为HPA,根据血Phe浓度进行苯丙氨酸、BH4联合负荷试验或BH4负荷试验,观察服用BH4后Phe浓度有无下降及下降幅度,对可疑者须进一步作DHPR活性测定。服用BH4前留尿作尿喋呤谱分析,测定尿新蝶呤(N)、生物喋呤(B)及生物喋呤百分比B%[B/(B+N)]。【结果】121例HPA中,BH4负荷实验及尿喋呤分析,确诊经典型PKU 97例,BH4缺乏症16例,轻型PKU 8例。本地区HPA发病率1∶6 932;其中经典型PKU占85.2%,BH4缺乏症占6.6%,轻型PKU占8.2%。16例BH4缺乏症患儿中4例经筛查早期确诊为BH4缺乏症,无阳性体征,治疗效果良好,另12例出现神经系统症状后确诊。【结论】BH4缺乏症在HPA中有较高发病率,且对患儿危害严重,应对所有HPA患儿常规进行BH4缺乏症的鉴别诊断,以避免误诊,贻误患儿最佳治疗时机。

江西省新生儿高苯丙氨酸血症筛查结果分析

【目的】分析江西省新生儿高苯丙氨酸血症(HPA)发病情况。【方法】应用细菌抑制法和荧光分析法进行新生儿足跟血纸片苯丙氨酸检测。四氢生物喋呤缺乏症(BH4D)鉴别诊断送上海新华医院。【结果】10年来共筛查367 166例新生儿,确诊HPA 20例,发病率为1/18 358。其中经典型PKU 3例,占15%;中等型HPA 5例,占25%;轻型HPA 1例,占5%。BH4缺乏症11例,占55%。【结论】江西省HPA的发病率低于全国平均水平,但BH4D的发病率明显高于全国水平;应对所检出的所有高HPA患者进行鉴别诊断,以免错过最佳治疗时机。

32例高苯丙氨酸血症鉴别诊断分析

目的对32例新生儿高苯丙氨酸血症(hyperphenylalaninemia,HPA)进行鉴别分析。方法 2011年1月至2013年2月,四川省新生儿筛查中心共确诊32例HPA。通过尿蝶呤谱分析、红细胞二氢蝶啶还原酶测定、BH4负荷实验和串联质谱分析,进一步鉴别诊断。结果 32例HPA新生儿中,1例四氢生物蝶呤缺乏症,3例经典型苯丙酮尿症(classical phenylketouria,CPKU),15例轻度PKU,11例轻度HPA,1例枫糖尿病,1例希特林蛋白缺乏症。结论对所有HPA必须进行鉴别分析,尽早确诊和治疗。

高苯丙氨酸血症的抽搐机制研究

目的 四氢生物喋呤缺乏症和苯丙酮尿症均可导致继发性癫痫，本研究拟探讨两类患者的临床与实验室特点。方法将两组患者出现癫痫的年龄、发作形式、脑电图特点及治疗预后进行比较。结果 在391例晚治的高苯丙氨酸血症患者中，共有98例苯丙酮尿症和12例四氢生物喋呤缺乏症患者合并癫痫。98名苯丙酮尿症患者出现癫痫发作的年龄是10．7±4．6（4．5～27．1）个月，表现为多种形式，其中55例（56．1％）表现为婴儿痉挛症。经丙戊酸钠和其他抗癫痫药物治疗后，癫痫较难控制，经低苯丙氨酸饮食治疗后临床发作及脑电图均有所减轻。12例四氢生物喋呤缺乏症患儿出现癫痫的年龄为5．1±1．9（2．7～11．0）个月，主要表现为肢体铅管样扭转，哈气样症状。其中10例患者进行了脑电图检查，3例有轻度的痫样放电，7例脑电图正常。治疗后随访脑电图无特异性变化。在服用美多巴后，发作立即得到控制。结论四氢生物喋呤缺乏症和苯丙酮尿症导致癫痫的机制不同，两组患者发作开始年龄、形式、脑电图表现差异显著，治疗方法及预后完全不同。

不同类型高苯丙氨酸血症的临床表型

目的探讨不同类型高苯丙氨酸血症（HPA）临床表型,了解HPA患者对低苯丙氨酸（Phe）饮食治疗的反应性。方法HPA患儿44例均口服四氢生物喋呤（BH4）负荷试验（20 mg/kg）或Phe-BH4联合负荷试验,同时进行尿喋呤谱分析、红细胞二氢喋呤还原酶（DHPR）测定。治疗前采用Gesell发育量表进行智力测定并行脑电图检查。予苯丙氨酸羟化酶（PAH）缺乏症患者低Phe饮食治疗,控制血Phe在120~360μmol/L,监测Phe耐受量。结果1.确诊BH4反应性PAH缺乏症患儿12例。男7例,女5例;平均年龄7.8个月;生化代谢表型均为轻度或中度HPA。2.部分BH4缺乏症患儿确诊前经低Phe饮食治疗后血Phe可以控制在较低水平,但仍出现进行性神经损害,脑电图异常率为72.7%。3.BH4反应性PAH缺乏症的发育商明显高于其他HPA;饮食治疗中的Phe耐受量较高。结论BH4反应性PAH缺乏症患者对饮食治疗的反应性更好。早期BH4缺乏症的鉴别诊断非常重要。

多重扩增子高通量测序对高苯丙氨酸血症基因变异实验室检测效率的研究

目的对高苯丙氨酸血症(hyperphenylalaninemia,HPA)干血片DNA样本进行多重扩增子高通量测序检测,研究该方法对HPA潜在病因的实验室诊断价值。方法选取既往70例生化筛查为HPA的患儿干血片,提取DNA后使用覆盖126种遗传病130个基因的扩增子建库试剂盒建库,进行高通量测序和数据分析,获得样本基因变异信息。经一代测序验证位点准确性后,分析对样本具有诊断价值的变异位点信息进行疑似病因判定,评价高通量测序的检测和诊断效能。结果高通量测序结果和既往部分样品的一代测序结果完全吻合。70例样本中,5例为PAH和PTPS纯合突变,53例检测出PAH或PTPS单个基因2~3个杂合突变位点,还有2例检出HPA信号通路相关的SPR基因或GCH1基因各1个突变。检测结果中c.158G>A、c.728G>A、c.1068C>A、c.1238G>C、c.611A>G位点为PAH基因频率最高的5个突变。结论通过高通量测序技术,可准确检测基因突变,提供病因解释,为后续召回和临床诊断提供重要参考。

姐妹同患高苯丙氨酸血症2例临床护理

高苯丙氨酸血症（HPA）是指血苯丙氨酸（Phe）浓度〉120 μmol/L,HPA中绝大多数是由于苯丙氨酸羟化酶（PAH）缺乏所导致的苯丙酮尿症（PKU）,极少数是由于PAH的辅酶-四氢生物喋呤（BH4）缺乏而导致的BH4缺乏症[1].两者治疗截然不同,早期鉴别诊断尤为重要.血清和组织中高浓度Phe及其旁路代谢产物堆积致患儿大脑组织和其他器官不可逆损害[2].