青岛地区6-丙酮酰四氢生物蝶呤缺乏症患儿基因变异特点及随访分析

目的 探讨青岛地区6-丙酮酰四氢蝶呤合成酶缺乏症(PTPSD)筛查情况、临床表现、基因变异情况及长期随访结果。方法 对1996年11月至2021年12月经新生儿筛查确诊的251例高苯丙氨酸血症(HPA)患儿进行尿蝶呤谱检测、红细胞二氢蝶呤还原酶活性检测、四氢生物蝶呤(BH4)负荷试验及基因检测以确诊PTPSD,进一步分析青岛市PTPSD的发生率、基因变异特点及长期随访结果。结果 251例HPA患儿中,26例诊断为四氢生物蝶呤缺乏症(2对单卵双胞胎、1对为非同胎生姐妹),均为PTPSD,发病率为12.7/100万(双胎按1例计算)。19例患儿(来自17个家庭)进行基因检测,PTPS的34个等位基因中共检测出10种变异,变异频率较高的为c.259C>T(29.4%,10/34),其余依次为c.286G>A(14.7%,5/34)、c.272A>G(14.7%,5/34)、c.84-291A>G(8.8%,3/34)、c.166G>A(8.8%,3/34)、c. 276 T>A(8.8%,3/34),变异位点主要集中在5号外显子67.6%(23/34)。其中c. 200 C>T、c. 259 C>T、c. 286 G>A可能导致严重型PTPSD。结论 1996-2021年青岛地区PTPSD发生率为12.7/100万,PTPS基因的热点突变为c.259C>T、c.286G>A、c.272A>G。建立完善的新生儿疾病筛查-诊断-治疗-长期随访-救助的一体化管理体系是作好出生缺陷第三级预防,降低残疾儿发生的有力措施。

四氢生物蝶呤缺乏症的临床研究

目的 :总结四氢生物蝶呤 (BH4)缺乏症的临床表现、诊断及治疗。方法 :对 32 3例高苯丙氨酸血症患者做尿蝶呤分析 ;8例患者进行了BH4负荷试验 ;对 14例BH4缺乏症患者做了治疗、随访。结果 :14例诊断为 6 丙酮酰四氢蝶呤合成酶缺乏所致BH4缺乏症 ,生物蝶呤B % <10 % 11例 ,10 %～ 2 2 % 3例。 14例经BH4、左旋多巴和 5 羟色氨酸治疗后神经系统症状改善。结论 :对所有高苯丙氨酸血症患者进行BH4缺乏症的筛查可以降低误诊率。BH4缺乏症患者治疗越早 ,神经系统症状得到改善越早 ,预后越好。

儿童四氢生物蝶呤缺乏症患者6-丙酮酰四氢蝶呤合成酶基因突变特点及一种新突变的发现

目的分析四氢生物蝶呤缺乏症(BH4D)患者6-丙酮酰四氢蝶呤合成酶(PTPS)的基因突变特点,为开展BH4D基因诊断提供依据。方法应用PCR-序列分析法对5例疑似BH4D的高苯丙氨酸血症患儿及其父母进行PTPS基因突变检测;应用序列比对和突变蛋白结构分析推测检测到的新突变的性质,同时用人工引入酶切位点的酶切方法对正常人群进行新突变的筛查。回顾性分析患儿的临床表现及实验室检查等相关资料。结果PTPS基因分析共检测出4种突变:N52S、P87S、D96N和L127F;4例患儿的突变基因型为N52S/L127F、P87S/D96N、N52S/D96N和D96N/-。其中L127F突变(c·379C>T)是首次报道的新突变,筛查50例正常儿童未检测到该突变,同时,经序列比对和突变蛋白结构分析,该突变位点在物种进化上是高度保守的。经基因分析和临床资料核实,1例疑似病例排除了6-丙酮酰四氢蝶呤合成酶缺乏症的诊断。结论BH4D患者的PTPS基因突变构成特点与以往国内研究一致。L127F突变可能为致病性突变,与严重的临床表型相关联。

四氢生物蝶呤缺乏症7例早期临床诊断及治疗

[目的]总结四氢生物蝶呤(tetrahydrobiopterin,BH4)缺乏症的临床表现、诊断及治疗,以期为BH4缺乏症的早期诊断及治疗提供依据。[方法]对青岛市1998-2002年经新生儿疾病筛查诊断为高苯丙氨酸血症,以后临床高度可疑并进一步确诊的7例BH4缺乏症患儿进行分析。[结果]7例临床高度可疑患儿经尿蝶呤分析及BH4负荷试验均确诊为6-丙酮酰四氢蝶呤合成酶缺乏所致BH4缺乏症,生物蝶呤B%<10%,经BH4、左旋多巴和5-羟色氨酸治疗后神经系统症状改善。[结论]对所有高苯丙氨酸血症患者应进行BH4缺乏症的筛查,无条件筛查时,应密切观察神经系统症状,尽早确诊,以免延误治疗时机。

6-丙酮酰四氢蝶呤合成酶缺乏致四氢生物蝶呤缺乏症的诊断及1种新突变的发现

目的探讨6-丙酮酰四氢蝶呤合成酶（PTPS）缺乏所致四氢生物蝶呤缺乏症（BH4D）的诊断及其基因突变特点，为开展BH4D的基因诊断提供依据。方法（1）归纳、总结临床症状、体征，复检血苯丙氨酸（Phe）浓度；（2）进行Phe（100mg／kg）＋四氢生物蝶呤（BH4）（20mg／kg）负荷试验、尿蝶呤谱分析、红细胞二氢蝶呤还原酶（DHPR）活性测定；（3）采用PCR．限制性片段长度多态性（PCR-RFLP）及常规基因测序法进行PTPS基因突变检测，分析基因型与临床表型的关系。结果（1）患儿男，出生72h后经新生儿疾病筛查检出其Phe浓度为176．1μmoL／L，生后20d复查仅出现肌张力稍低下、皮肤稍白，复检其Phe浓度升高至222．6μmoL／L；（2）负荷试验前血Phe浓度271．2μmol／L，Phe负荷3h上升至756．0μmol／L，BH4负荷6h血Phe浓度迅速降至283．2μmol／L；（3）尿新蝶呤为2．95mmol／molCr，生物蝶呤为0．08mmol／molCr，生物蝶呤百分比为2．64％；（4）DHPR活性1．71nmol／（min·5mm disc），为正常对照的45％，排除DHPR缺乏症；（5）患儿PTPS基因突变类型为c．259C〉T（P87S）及IVS1-129A〉G，IVS1-129A〉G突变是首次报道的新突变，筛查50例正常儿童未检测到该突变。结论（1）BH4负荷6h后血Phe浓度下降迅速，尿生物蝶呤明显降低，B％持续〈10％，DHPR活性正常是6-丙酮酰四氢蝶呤合成酶缺乏症（PTPSD）的确诊依据；（2）P87S为中国人PTPS的热点突变，采用PCR—RFLP方法对热点突变进行快速筛查可提高基因诊断效率；（3）IVS1—129A〉G可能是PTPS基因新的致病突变。

5例四氢生物蝶呤缺乏症诊疗及体格和智力发育的追踪观察

四氡生物蝶呤缺乏症(BH4D)是一种特殊类型的苯丙酮尿症(PKU),过去因对饮食治疗无效,临床预后极差,多早期夭折,故称作"恶性PKU".如今对该病已能进行早期诊断及治疗,预后明显改善.如早期确诊及治疗,智力与体格发育可达正常儿水平.

甘肃地区四氢生物蝶呤缺乏症18例患者的遗传学分析

目的探讨甘肃地区18例四氢生物蝶呤缺乏症(BH4D)患者的遗传学特征。方法选择2018年1月至2021年12月由甘肃省妇幼保健院医学遗传中心确诊的18例甘肃籍BH4D患者作为研究对象,对其进行全外显子组测序分析,并对候选变异进行Sanger测序家系验证。结果18例BH4D患者的36个等位基因均被成功检出,检出率为100.0%。其中16例是由PTS基因变异所致,2例是由QDPR基因变异所致。PTS基因共检测出10种不同的变异,其中热点变异为c.259C>T(34.38%)及c.286G>A(15.63%)。c.259C>T为已报道致病性变异,c.286G>A、c.166G>A、c.200C>T、c.272A>G、c.402A>C、c.421G>T、c.84-291A>G、c.317C>T为已报道的可能致病性变异。c.289290insCTT既往未见报道,根据美国医学遗传学与基因组学学会变异相关指南评级为可能致病性变异(PM1+PM2Supporting+PM3+PP3+PP4)。QDPR基因的c.478C>T和c.665C>T均被评级为临床意义未明变异(PM1+PM2Supporting+PP3+PP4)。结论基因检测明确了上述研究BH4D家系的基因变异情况,为及时准确的临床干预和患者家庭的遗传咨询和生育决策提供了依据。

中国南方四氢生物蝶呤缺乏症筛查、临床及基因突变的系列研究

目的 得出我国南方高苯丙氨酸血症 (hyperphenylalaninemia,HPA)者四氢生物蝶呤(tetrahydrobiopterin,BH4)缺乏症的发病率 ,总结 BH4缺乏症者基因突变和临床转归的研究。方法 对87例 HPA者做尿新蝶呤 (N)和生物蝶呤 (B)分析 ;对 BH4缺乏症者进行基因突变检测及治疗随访。结果11例诊断为 6 -丙酮酰四氢蝶呤合成酶 (PTPS)缺乏所致 BH4缺乏症 ,其尿 N/ B>38,B% <5 % ,在 HPA中其发病率为 12 %。 5例中发现 4种 PTPS基因突变类型 ,即 P87S、N5 2 S、D96 N及 G144 R(新突变类型 )。5例经 BH4、L- DOPA及 5 -羟色氨酸治疗后体格发育良好 ,4例智商 (IQ) 70～ 80分。结论 对所有 HPA者需进行 BH4缺乏症的筛查 ,以降低误诊率。

尿蝶呤分析在四氢生物蝶呤缺乏症筛查中的应用

目的 通过尿蝶呤分析从高苯丙氨酸血症 (HPA)患儿中筛检出四氢生物蝶呤 (BH4)缺乏症。方法 采用高效液相层析仪对 96例HPA患儿进行尿新蝶呤和生物蝶呤分析 ,并对尿蝶呤异常者结合BH4负荷试验以辅助诊断。结果 筛检出 11例 6 丙酮酰四氢蝶呤合成酶缺乏所致的BH4缺乏症 ,患儿尿新蝶呤 (N)与生物蝶呤 (B)值之比极度增高 (N/B :197± 2 5 0 ) ,B百分率极低为 (1.0±0 8) %。其中 4例口服BH4后 ,血苯丙氨酸浓度由 (72 0～ 12 0 0 ) μmol/L降至 (12 0～ 2 40 ) μmol/L。 结论 BH4缺乏症在HPA中发生率约 12 % 。

中国北方人群四氢生物蝶呤缺乏症的研究

目的探讨中国北方人群四氢生物蝶呤(tetrahydrobiopterin,BH4)缺乏症的筛查、治疗和长期预后。方法自1992年到2005年,我院共诊治主要来自中国北方地区的高苯丙氨酸血症(hyperpheny lalaninemia,HPA)患者618例。采用尿蝶呤谱分析,红细胞二氢蝶啶还原酶(dihydropteridinereductase,DHPR)活性测定及四氢生物蝶呤负荷试验,对这些患者进行BH4缺乏症的鉴别诊断;确诊患者立即进行BH4、左旋多巴和5羟色胺三药联合治疗。定期随诊患者的精神运动和智能发育情况。结果(1)在618例HPA患者中,共鉴别出38例BH4缺乏症,而且皆表现为尿生物蝶呤显著降低,新蝶呤显著增加,红细胞DHPR活性正常,血苯丙氨酸浓度在BH4负荷后4～8小时内降至正常,即全部是6丙酮酰四氢蝶呤合成酶(6pyruvoyl tetrahydropterinsynthase,PTPS)缺乏型,被确诊时的年龄为2岁零1个月～13岁;(2)其中,只有27例患儿接受规律治疗并定期随诊。在经过3个月～10年的治疗后,患者的发育商或智商(developmentorintelligence quotient,DQ/IQ)明显提高(治疗前后分别为52±16,79±15),但智能发育各个方面并不平行;(3)通过对患儿目前DQ/IQ与治疗开始时间进行Pearson相关分析发现,二者呈明显负相关(r=-0.714,P<0.01)。结论对所有HPA患者都必须早期进行BH4缺乏症的鉴别诊断;PTPS缺乏症是中国北方导致BH4缺乏症的主要原因;PTPS缺乏症患者必须进行BH4、左旋多巴和5羟色胺三药联合治疗,而且治疗越早,效果越好。

6丙酮酰四氢蝶呤合成酶缺乏致四氢生物蝶呤缺乏症的诊断、治疗与产前诊断研究

目的 探讨 6 丙酮酰四氢蝶呤合成酶 (6 pyruvoyltetrohydropterinsynthase ,PTPS)缺乏所致四氢生物蝶呤 (tetrahydrobiopterin ,BH4)缺乏症的诊断、治疗与产前诊断方法。 方法 10例患儿 (男 2例、女 8例 )均经血苯丙氨酸、尿蝶呤谱分析诊断。 7例患儿及其父母接受了PTPS基因检测 ,其中 2个家系通过羊水细胞基因分析对胎儿作了诊断。 结果 10例血苯丙氨酸不同程度增高 ,尿生物蝶呤显著降低 ,符合PTPS缺乏症。其中 7例未接受新生儿筛查 ,于婴儿早期出现进行性神经系统损害 ,来院时智力损害严重 ,6例合并惊厥及营养不良 ,5例呈松软儿状态 ,2例肌张力不全 ,6例分别于 2岁半～ 6岁死亡。 3例为新生儿疾病筛查发现 ,其中 2例曾接受低苯丙氨酸奶粉治疗无效 ,经BH4、左旋多巴、5 羟色氨酸等治疗后逐渐好转。 1例自出生 1个月起开始治疗 ,智力运动发育良好。7个家系接受了PTPS基因分析 ,分别发现了 15 5A >G、2 2 6C >T、2 5 6C >T、2 5 9C >T、2 72A >G、2 86G>A、317C >T、IVS3+1G >A、IVS1 2 91A >G ,共 9种基因突变。完成产前诊断的 2个家系中的第 3个胎儿都排除了PTPS缺乏症 ,出生后再次验证 ,发育正常。 结论 PTPS缺乏症是导致BH4缺乏症的主要原因 ,早期诊断、正确治疗是挽救患儿的关键。建议?

新疆地区6-丙酮酰四氢蝶呤合成酶缺乏致四氢生物蝶呤缺乏症的诊断和基因突变分析

目的探讨新疆地区6-丙酮酰四氢蝶呤合成酶缺乏症(PTPSD)的临床诊断和基因突变特点,为开展四氢生物蝶呤缺乏症(BH4D)患者的基因诊断和基因携带者筛查提供重要依据。方法选取2011年7月-2015年3月在新疆军区总医院确诊、治疗并随访的6例PTPSD患者为研究对象。6例高苯丙氨酸血症(HPA)患者均经血苯丙氨酸(Phe)、四氢生物蝶呤(BH4)负荷试验或Phe+BH4联合负荷试验、尿蝶呤谱分析及红细胞二氢蝶呤还原酶(DHPR)活性测定,采用基因芯片捕获、二代高通量测序等进行PTS基因突变检测,分析基因型与临床表型的关系。结果病例1、3及6均为经新生儿疾病筛查召回复查确诊HPA,初期症状为皮肤稍白、四肢肌张力正常或稍有降低,偶有惊厥,病例2、4及5未接受新生儿疾病筛查,呈现智力障碍、运动落后、肌张力异常及惊厥等症状,尿新蝶呤(N)明显增加(病例2、4及5)或者正常(病例1、3及6),生物蝶呤(B)全部明显降低,B/(B+N)%均<5%甚至<1%,DHPR酶活性测定基本正常,服用BH4或Phe+BH4 2h后,Phe浓度逐渐下降至56.89%~68.75%,4 h后下降至83.29%~90.26%,4~6 h血Phe浓度基本降至正常水平,在6例BH4D患者的12个等位基因中均发现PTS基因致病突变,最终全部诊断为PTPSD。5例患者接受BH4、左旋多巴及5-羟色氨酸等治疗后逐渐好转,1例因诊断年龄太大、未坚持药物治疗及病情严重等不良因素而最终死亡。在6例PTPSD家系中共发现6种PTS基因致病突变,包括错义突变5种:N52S、P87S、K91R、D96N及P98Q,剪切位点突变1种(IVS1-129A>G),N52S、P87S、K91R及D96N突变共占83.3%。突变形式以错义突变为主(91.7%),突变主要集中在外显子5(66.7%)、外显子2(25.0%)及内含子1(8.3%)中。IVS1-129A>G为1种国际上尚未报道的新突变。结论 PTS基因突变是导致BH4D的主要原因,N52S、P87S、K91R及D96N为新疆地区PTS基因的热点突变,联合采用基因芯片捕获和二代高通量测序技术可优化BH4D诊断策略,提高基因诊断时效。

四氢生物蝶呤缺乏症患儿的头颅磁共振成像观察

目的应用磁共振成像技术观察四氢生物蝶呤(BH4)缺乏症患儿脑白质的改变,以了解BH4缺乏对脑髓鞘发育的影响,为判断治疗效果提供影像学根据。方法BH4缺乏症患儿11例,年龄17周至4岁,其中9例经新生儿筛查发现,虽然经过低苯丙氨酸(Phe)饮食治疗将血Phe浓度控制在120～240μmol/L范围内,患者仍出现进行性肌张力低下和智力发育落后。所有患者均经尿蝶呤谱分析、BH4口服负荷试验及红细胞二氢蝶呤还原酶测定,确诊为BH4缺乏症。患儿用0.5T超导型MR仪进行头颅扫描。结果11例患儿均存在髓鞘发育延迟,其中额叶11例,枕叶8例,颞叶4例,顶叶3例,胼胝体发育不良6例。全部病例在T2WI上脑白质内均有弥漫性高信号病灶。结论所有BH4缺乏症患者都存在脑白质病变,推测这种损害不仅可能与高Phe血症有关,且与神经递质的合成障碍有关。

中国南方高苯丙氨酸血症者中四氢生物蝶呤缺乏症的筛查

目的：得出我国南方高苯丙氨酸血症（HPA）者中四氢生物蝶呤（BH4）缺乏症发病率及总结BH4缺乏症者基因研究和临床转归。方法：应用高效液相层析仪对87例高苯丙氨酸血症进行尿新蝶呤（N）和生物蝶呤（B）分析；对尿蝶呤异常者进一步作苯丙氨酸（Phe）（100mg/kg）及BH497.5mg/kg）联合负荷试验。对BH4缺乏症者及父母进行基因突变检测。BH4缺乏者一经诊断后立即接受BH4及神经递质治疗，追踪随访患者的血Phe浓度、临床症状及智能发育。结果：11例诊断为6-丙酮酰四氢蝶呤合成酶（PTPS）缺额所致BH4缺乏症，得出中国南方高苯丙氨酸血症者中BH4缺乏症的发病率为10％。11例中4例作了苯丙氨酸及BH4联合负荷试验，在口服四氢生物蝶呤后4-6小时，他们的血苯丙氨酸水平降至正常。从5个PTPS缺乏症者家系中发现4种PTPS基因突变类型，即P87S、N52S、D96N及G144R。5例PTPS缺乏症患者经BH4、神经递补质前质L-DOPA、卡比多巴及5-羟色氨酸治疗后，体格发育和智能发育令人满意。1例部分性PTPS缺额者未经治疗，其生长发育和智能发育接近正常。结论：对所有高苯丙氨酸血症者必须进行BH4缺乏症的筛查，以降低误诊率。BH4缺乏症者应尽早接受BH4及神经递质前质联合治疗。

中国南方高苯丙氨酸血症者中四氢生物蝶呤缺乏症的筛查(英文)

目的 得出我国南方高苯丙氨酸血症 (HPA)者中四氢生物蝶呤 (BH4 )缺乏症发病率及总结BH4缺乏症者基因研究和临床转归。方法 应用高效液相层析仪对 87例高苯丙氨酸血症者进行尿新蝶呤 (N)和生物蝶呤 (B)分析 ;对尿蝶呤异常者进一步作苯丙氨酸 (Phe) (10 0mg/kg)及BH4 (7 5mg/kg)联合负荷试验。对BH4缺乏症者及父母进行基因突变检测。BH4缺乏者一经诊断后立即接受BH4及神经递质前质治疗 ,追踪随访患者的血Phe浓度、临床症状及智能发育。结果 11例诊断为 6 丙酮酰四氢蝶呤合成酶 (PTPS)缺乏所致BH4缺乏症 ,得出中国南方高苯丙氨酸血症者中BH4缺乏症的发病率为 10 %。 11例中 4例作了苯丙氨酸及BH4联合负荷试验 ,在口服四氢生物蝶呤后 4 - 6小时 ,他们的血苯丙氨酸水平降至正常。从 5个PTPS缺乏症者家系中发现 4种PTPS基因突变类型 ,即P87S、N5 2S、D96N及G144R。 5例PTPS缺乏症患者经BH4、神经递质前质L DOPA、卡比多巴及 5 羟色氨酸治疗后 ,体格发育和智能发育令人满意。 1例部分性PTPS缺乏者未经治疗 ,其生长发育和智能发育接近正常。结论 对所有高苯丙氨酸血症者必须进行BH4缺乏症的筛查 ,以降低误诊率。BH4缺乏症者应尽早接受BH4及神经递质前质联合治疗。

海南省2007—2019年新生儿四氢生物蝶呤缺乏症筛查结果及基因分析

收集海南省2007—2019年参加新生儿疾病筛查的干血斑样本,共1 295 516例,确诊高苯丙氨酸血症43例。其中确诊四氢生物蝶呤缺乏症8例,男女各4例。海南省新生儿人群中四氢生物蝶呤缺乏症发病率6.2/100万。其中7例检测出了6-丙酮酰四氢蝶呤合成酶(PTS)基因的6个突变位点:c.317C>T、c.286G>A、c.259C>T、c.155A>G、c.84+291A>G和c.83+1777T>G;1例检出醌型二氢生物蝶呤还原酶(QDPR)基因的c.41T>C位点纯合突变。海南省新生儿人群四氢生物蝶呤缺乏症发病率较低,且PTS基因突变所占比例最大。

四氢生物蝶呤负荷试验的临床应用

【目的】 探讨四氢生物蝶呤 (tetrahydrobiopterin ,BH4)负荷试验 ,在鉴别诊断高苯丙氨酸血症 (hyper phenylalaninemia ,HPA)患儿中的应用。 【方法】 HPA患儿在低苯丙氨酸 (phenylalanine ,Phe )饮食治疗前按 7.5mg/kg口服合成BH4片 ,分别在服前、服后 2、4、6h采滤纸 (S&S90 3 )血样一次 ,阴凉处晾干 ,用细菌抑制法检测其Phe浓度 ,并观察其变化情况。 【结果】 共检测HPA患儿 41例 ,其中 4例 6 丙酮酰四氢蝶呤合成酶 (6 pyruvoylte trahydropte rinsynthase ,PTPS)缺乏引起的四氢生物蝶呤缺乏症 (tetrahydrobiopterindeficiency ,BH4D)患儿 ,在服BH4片后 2、4、6hPhe浓度平均下降率分别为 68.42 %、90 .3 5 %、92 .76% ,服药后 4hPhe浓度全部达到切值以下 ;3 7例在服BH4片后相同时间 ,Phe浓度平均下降率分别为 0 .81%、1.62 %、4.0 3 %。 【结论】 BH4负荷试验是一种简便、快速、有效地鉴别诊断HPA患儿的方法。

1例误服过量四氢生物蝶呤中毒的护理

四氢生物蝶呤（tetrahydrobiopterin，BH4）与左旋多巴（L—Dopa）及5-羟色氨酸（5-hydroxytryptamine，5-htp）联合服用．用于治疗四氢生物蝶呤缺乏症（tetrahydrobiopterindeficiency，BH4D）。BH4D属罕见的常染色体遗传性疾病，发病率极低，临床上可通过检测息儿血液中苯丙氨酸的含量来协助诊断，本病早期治疗可使预后大为改观。因此，临床上提倡早期发现、早期预防、早期治疗、定期复查。