四氢生物蝶呤缺乏症的临床研究

目的 :总结四氢生物蝶呤 (BH4)缺乏症的临床表现、诊断及治疗。方法 :对 32 3例高苯丙氨酸血症患者做尿蝶呤分析 ;8例患者进行了BH4负荷试验 ;对 14例BH4缺乏症患者做了治疗、随访。结果 :14例诊断为 6 丙酮酰四氢蝶呤合成酶缺乏所致BH4缺乏症 ,生物蝶呤B % <10 % 11例 ,10 %～ 2 2 % 3例。 14例经BH4、左旋多巴和 5 羟色氨酸治疗后神经系统症状改善。结论 :对所有高苯丙氨酸血症患者进行BH4缺乏症的筛查可以降低误诊率。BH4缺乏症患者治疗越早 ,神经系统症状得到改善越早 ,预后越好。

6-丙酮酰四氢蝶呤合成酶缺乏致四氢生物蝶呤缺乏症的诊断及1种新突变的发现

目的探讨6-丙酮酰四氢蝶呤合成酶（PTPS）缺乏所致四氢生物蝶呤缺乏症（BH4D）的诊断及其基因突变特点，为开展BH4D的基因诊断提供依据。方法（1）归纳、总结临床症状、体征，复检血苯丙氨酸（Phe）浓度；（2）进行Phe（100mg／kg）＋四氢生物蝶呤（BH4）（20mg／kg）负荷试验、尿蝶呤谱分析、红细胞二氢蝶呤还原酶（DHPR）活性测定；（3）采用PCR．限制性片段长度多态性（PCR-RFLP）及常规基因测序法进行PTPS基因突变检测，分析基因型与临床表型的关系。结果（1）患儿男，出生72h后经新生儿疾病筛查检出其Phe浓度为176．1μmoL／L，生后20d复查仅出现肌张力稍低下、皮肤稍白，复检其Phe浓度升高至222．6μmoL／L；（2）负荷试验前血Phe浓度271．2μmol／L，Phe负荷3h上升至756．0μmol／L，BH4负荷6h血Phe浓度迅速降至283．2μmol／L；（3）尿新蝶呤为2．95mmol／molCr，生物蝶呤为0．08mmol／molCr，生物蝶呤百分比为2．64％；（4）DHPR活性1．71nmol／（min·5mm disc），为正常对照的45％，排除DHPR缺乏症；（5）患儿PTPS基因突变类型为c．259C〉T（P87S）及IVS1-129A〉G，IVS1-129A〉G突变是首次报道的新突变，筛查50例正常儿童未检测到该突变。结论（1）BH4负荷6h后血Phe浓度下降迅速，尿生物蝶呤明显降低，B％持续〈10％，DHPR活性正常是6-丙酮酰四氢蝶呤合成酶缺乏症（PTPSD）的确诊依据；（2）P87S为中国人PTPS的热点突变，采用PCR—RFLP方法对热点突变进行快速筛查可提高基因诊断效率；（3）IVS1—129A〉G可能是PTPS基因新的致病突变。

四氢生物蝶呤反应性的苯丙酮尿症研究进展

本文综述对四氢生物蝶呤(BH4)反应性的苯丙氨酸羟化酶(PAH)基因缺陷的苯丙酮尿症(PKU)的研究进展。分析BH4反应性的PAH基因突变,探讨这一现象潜在的发生机制,介绍一种新的临床分类法,并对PKU的BH4替代治疗前景进行展望。

四氢生物蝶呤负荷试验护理临床路径

高苯丙氨酸血症（hyperphenylaninemia，HPA）是指血苯丙氨酸（hyperphenylanine，phe）浓度〉120μmol/L的人群，HPA中绝大多数是由于苯丙氨酸羟化酶（phenvlalaninehvdroxylase，PAH）缺乏所导致的苯丙酮尿症（phenylketonuria．PKU），极少数则是由于PAH的辅酶——四氢生物蝶呤（tetrahydrobiopterin，BH4）缺乏而导致的BH4缺乏症。两者在治疗方法上截然不同．

四氢生物蝶呤负荷试验诊断四氢生物蝶呤反应性苯丙氨酸羟化酶缺乏症的临床研究

目的探讨四氢生物蝶呤(BH4)反应性苯丙氨酸羟化酶(PAH)缺乏症的临床诊断方法,进一步了解其临床特征,为该型患儿应用BH4药物治疗提供科学依据。方法73例高苯丙氨酸血症(HPA)患儿,男47例,女26例,平均年龄1.93个月。所有患儿都进行口服BH4负荷试验,同时进行尿蝶呤谱分析、红细胞二氢蝶啶还原酶测定。对其中血苯丙氨酸(Phe)浓度<600μmol/L者给予口服Phe BH4联合负荷试验,对部分BH4反应性PAH缺乏症患儿,在普食条件下给予BH4片剂(10～20mg/kg)替代治疗6～7天,观察其疗效。结果(1)在BH4负荷试验中,不同类型HPA患儿的血Phe浓度表现出特征性的曲线改变,22例诊断为经典型苯丙酮尿症(PKU),39例中度PKU,12例四氢生物蝶呤缺乏症;(2)在中度PKU患儿中发现22例(56.4%)对BH4有反应;(3)6例BH4反应性PAH缺乏症患儿以BH410mg/kg治疗6～7天,其中4例血Phe浓度能控制到正常或接近正常治疗水平,另2例BH4需增加到20mg/kg使Phe浓度显著下降。结论在BH4负荷试验中,部分因苯丙氨酸羟化酶缺乏引起的中轻度PKU患儿对BH4有反应性,给予这些患儿BH4治疗可部分或全部替代低苯丙氨酸饮食治疗,拓宽了PKU的治疗方法,有助于提高患儿的生活质量。

四氢生物蝶呤反应性苯丙氨酸羟化酶缺乏症的临床和基因检测

目的探讨四氢生物蝶呤反应性苯丙氨酸羟化酶(PAH)缺乏症这一新的临床变异型在高苯丙氨酸血症(HPA)中的发生率,并进一步了解其PAH基因突变类型。方法2001年1月至2004年12月,上海第二医科大学附属新华医院收治的106例中位年龄2个月(0.5～59个月)的HPA患儿纳入研究。所有患儿做辅酶的羟生物蝶呤(BH4,20mg/kg)或联合血苯丙氨酸(Phe,100mg/kg)负荷试验、尿蝶呤谱分析及红细胞二氢蝶啶还原酶活性(DHPR)测定。以口服BH4后24h内血Phe浓度下降30%以上且排除BH4缺乏症为诊断标准。对13例BH4反应性PAH缺乏症患儿进行PAH基因突变检测。结果106例HPA者中41例(38.7%)为BH4反应性的PAH缺乏症。血Phe浓度在服用BH4前为(816±431)μmol/L,服BH4后24h内降至(267±198)μmol/L,反应下降率(67±19)%。41例尿蝶呤及DHPR活性均正常。106例中轻度HPA(18例)其BH4反应性PAH缺乏症发生率为61.1%(11/18)。13例做PAH基因突变检测,R241C为最多见突变类型(43.8%)。结论61.1%轻度HPA(11/18)及42.4%(28/66)轻度PKU对BH4有较大反应性。BH4负荷试验是该病有效而简便的鉴别诊断方法。

四氢生物蝶呤反应性苯丙氨酸羟化酶缺乏症在我国南北地区差异的临床初步研究

目的通过对不同类型高苯丙氨酸血症（hyperphenylalaninemia,HPA）临床特点的分析,探讨我国南、北方四氢生物蝶呤（tetrahydrobiopterin,BH4）反应性苯丙氨酸羟化酶（phenylalanine hydroxylase,PAH）缺乏症患者对BH4的反应性。方法（1）108例HPA患儿,男63例、女45例,平均年龄7.05个月。所有患者都进行口服BH4负荷试验,同时进行尿蝶呤谱分析、红细胞二氢蝶啶还原酶测定。对其中血苯丙氨酸（phenylalanine,Phe）浓度〈600μmol/L者给予口服Phe-BH4联合负荷试验。（2）根据患儿父母双方祖籍,以长江为界将诊断为BH4反应性PAH缺乏症的患儿分为南、北两组。比较南、北方组BH4反应性PAH缺乏症患儿在BH4负荷试验中血Phe浓度的变化。结果（1）HPA中诊断BH4反应性PAH缺乏症36人（33.3%）,BH4无反应性苯丙酮尿症（phenlketonuria,PKU）49人（45.4%）,四氢生物蝶呤缺乏症（BH4D）23人（21.3%）。BH4反应性PAH缺乏症血Phe浓度8h、24h时分别平均下降了49.24%和65.35%。（2）36例BH4反应性患者分为南方组23人、北方组13人。南、北方组BH4反应性患儿服药后24h时血Phe浓度均值分别为（217.02±189.03）μmol/L和（458.75±342.54）μmol/L（P〈0.05）,而两者在服药后2h、4h、8h、24h时血Phe浓度下降的百分数差异均无统计学意义（P〉0.05）。结论部分因PAH缺乏引起的PKU患儿口服BH420mg/kg后24h,血Phe浓度较服药前下降30%以上,其中绝大多数为轻、中度HPA（血Phe120～1200μmol/L）,少数为经典型PKU（血Phe〉1200μmol/L）。本研究中我国南方组BH4反应性PAH缺乏症服药24h时血Phe浓度较北方组低,但是南、北方患者对药物的总体反应性差异无统计学意义。

四氢生物蝶呤缺乏症患儿的头颅磁共振成像观察

目的应用磁共振成像技术观察四氢生物蝶呤(BH4)缺乏症患儿脑白质的改变,以了解BH4缺乏对脑髓鞘发育的影响,为判断治疗效果提供影像学根据。方法BH4缺乏症患儿11例,年龄17周至4岁,其中9例经新生儿筛查发现,虽然经过低苯丙氨酸(Phe)饮食治疗将血Phe浓度控制在120～240μmol/L范围内,患者仍出现进行性肌张力低下和智力发育落后。所有患者均经尿蝶呤谱分析、BH4口服负荷试验及红细胞二氢蝶呤还原酶测定,确诊为BH4缺乏症。患儿用0.5T超导型MR仪进行头颅扫描。结果11例患儿均存在髓鞘发育延迟,其中额叶11例,枕叶8例,颞叶4例,顶叶3例,胼胝体发育不良6例。全部病例在T2WI上脑白质内均有弥漫性高信号病灶。结论所有BH4缺乏症患者都存在脑白质病变,推测这种损害不仅可能与高Phe血症有关,且与神经递质的合成障碍有关。

四氢生物蝶呤抗幼鼠心肌缺血再灌注损伤的实验研究

目的 观察四氢生物蝶呤(BH4)对未成熟缺血再灌注心肌的保护作用。方法 建立幼鼠离体全心缺血再灌注动物模型,80 只幼鼠随机分为实验组(BH4 停搏液)和对照组(St.ThomasⅡ液),每组40只。测定缺血前、缺血再灌注30min、缺血再灌注60min、缺血再灌注120min时的冠状动脉流出量。取缺血前、缺血30min、缺血再灌注60min时的心肌测定丙二醛(MDA)含量。测定缺血前、缺血30min、缺血再灌注30min、缺血再灌注60min、缺血再灌注120min心肌的一氧化氮(NO)浓度、心肌细胞内核因子κB(NF κB)表达以及心肌细胞间粘附分子1( ICAM 1)的含量。对比研究BH4停搏液与St.ThomasⅡ液的心肌保护效果。结果 在相应时间点,BH4组冠脉流出量的恢复率和心肌NO的浓度均显著高于对照组(P<0.05);而心肌MDA和ICAM -1含量以及心肌细胞内NF -κB的表达均显著低于对照组(P<0.05)。结论 含BH4 心脏停搏液较St.ThomasⅡ液对未成熟心肌具有更好的保护效果。其机制可能与增加NO的产量,抑制心肌细胞NF -κB表达以及降低心肌ICAM- 1的含量有关。

多巴反应性肌张力障碍诊治进展

多巴反应性肌张力障碍(DRD)是一组左旋多巴胺合成代谢通路上的酶活性缺陷引起的遗传性进行性肌张力障碍疾病,患病率约为1/100万,女性约为男性2~3倍。1多巴胺代谢通路及发病机制GCH1基因位于Chr14q22[3⁃4],编码三磷酸鸟苷环化水解酶1(GTP⁃CH⁃1),GTP⁃CH⁃1是四氢生物蝶呤(BH4)合成的3个步骤中的第1个限速酶(图1)。

蝶啶类一氧化氮合酶抑制剂的研究

综述了近年来对一氧化氮合酶 (NOS)结构的研究近况和以四氢生物蝶呤 (BH4)为靶点的蝶啶类NOS抑制剂的研究进展 ,重点讨论了在蝶啶的 2 ,4 ,5 ,6 ,7

姐妹同患高苯丙氨酸血症2例临床护理

高苯丙氨酸血症（HPA）是指血苯丙氨酸（Phe）浓度〉120 μmol/L,HPA中绝大多数是由于苯丙氨酸羟化酶（PAH）缺乏所导致的苯丙酮尿症（PKU）,极少数是由于PAH的辅酶-四氢生物喋呤（BH4）缺乏而导致的BH4缺乏症[1].两者治疗截然不同,早期鉴别诊断尤为重要.血清和组织中高浓度Phe及其旁路代谢产物堆积致患儿大脑组织和其他器官不可逆损害[2].

药品

BH4缺乏症新药获批上市 国家药监局日前批准由默克雪兰诺公司研发的治疗罕见病新药科望（Kuvan）在中国上市。该药也由此成为国内首个可用于治疗四氢生物蝶呤（BH4）缺乏症的药物，弥补了我国BH4缺乏症临床冶疗的空白。