广东省重组人凝血因子Ⅷ药物评价与遴选专家共识

重组人凝血因子Ⅷ为众多权威指南推荐的血友病A首选替代治疗药物。重组人凝血因子Ⅷ各品种能够暂时替代患者体内缺失的凝血因子Ⅷ,具有相同的药物作用机制,但在经济性、药学特性及其他属性等方面存在差异。为此,广东省药学会药物警戒专业委员会组织药学与临床专家共同制定了《广东省重组人凝血因子Ⅷ药物评价与遴选专家共识》,对我国已上市的6种重组人凝血因子Ⅷ从药学特性、有效性、安全性、经济性及其他属性等五大方面进行多维度评价,为医疗机构药品遴选及临床合理用药提供参考依据。

血友病A患者凝血因子Ⅷ抑制物产生机制及相关遗传因素研究进展

血友病A是一种发病率为1/5000的出血性疾病,目前主要的治疗方式仍为替代治疗,治疗过程中产生凝血因子Ⅷ(FⅧ)的中和性抗体(FⅧ抑制物)是本病最大的并发症之一,将大大影响疾病治疗效果。抑制物的产生是多因素共同作用的结果,包括遗传因素和非遗传因素,遗传因素是主要因素,非遗传因素为次要因素。遗传因素包括FⅧ基因突变、免疫应答基因多态性、种族、家族史、血型。本文综述血友病A患者FⅧ抑制物产生机制及相关遗传因素的最新进展。

凝血因子Ⅷ抑制物阳性血友病患者APTT纠正试验结果分析

目的:分析凝血因子Ⅷ抑制物阳性血友病患者APTT纠正试验结果,提高APTT纠正试验在凝血因子Ⅷ抑制物筛查中的价值。方法:收集并稀释制备不同滴度凝血因子Ⅷ抑制物血浆80份进行常规的即刻及37℃孵育2 h APTT纠正试验,选取15份样本进行即刻和常温孵育15 min、30 min、1和2 h及37℃孵育30 min、1和2 h APTT纠正试验。结果:APTT纠正试验结果与凝血因子Ⅷ抑制物滴度呈明显的相关性,ROC曲线下37℃孵育2 h APTT纠正试验判断有无凝血因子Ⅷ抑制物最佳诊断界点是43.8 s(敏感度85.90%,特异度100%),区分高滴度与低滴度Ⅷ抑制物的最佳诊断界点为52.4 s(敏感度98.18%,特异度95.65%)。即刻APTT无法纠正的临界凝血因子Ⅷ抑制物滴度为5.14 BU/ml,37℃孵育2 h APTT不能纠正对应的凝血因子Ⅷ抑制物的滴度为1.31 BU/ml。对不同时间和温度下APTT纠正试验结果进行配对t检验,差异有统计学意义(P<0.05)。结论:APTT纠正试验结果可作为凝血因子Ⅷ抑制物的筛查指标,较低Ⅷ抑制物滴度时呈明显的对温度-时间的依赖性,血友病患者即刻APTT无法纠正则应警惕较高滴度凝血因子Ⅷ抑制物存在的可能。

重组人凝血因子Ⅷ在重型血友病A患者中的药代动力学研究

目的:应用myPKFiT计算重组人凝血因子Ⅷ在重型血友病A患者中的药代动力学参数,为血友病A患者提供个体化治疗方案。方法:纳入自2021年1月至2021年12月共42名应用重组人凝血因子Ⅷ进行预防治疗的重型血友病A患者,采用myPKFiT计算FⅧ药代动力学参数,并制定血友病A患者个体化治疗方案。结果:42例重型血友病A患者中位年龄31(16-50)岁,平均体重为54.0±9.9 kg,FⅧ的半衰期为12.05±1.6 h,FⅧ活性至基线1%以上的时间为62.3±15.3 h,应用myPKFiT指导后0出血率由39%显著提高至49%,年出血率由3.6±2.5降低至2.1±2.0,年关节出血率由3.2±2.2降低至1.9±0.9,均有统计学差异(P<0.05)。结论:重型血友病A患者通过myPKFiT测定药代动力学参数指导个体化治疗可以显著降低患者的年出血率和年关节出血率。

血浆蛋白Z及凝血因子Ⅷ水平活性检测在小儿原发性肾病综合征诊断中的应用

目的探讨血浆蛋白Z及凝血因子Ⅷ水平活性检测在小儿原发性肾病综合征诊断中的应用。方法选取2020年1月至2022年1月期间来该院实施小儿原发性肾病综合征救治患儿50例(25例急性期及25例恢复期)作为观察对象,将其确立为观察组;同时段选取来该院健康体检儿童50例作为对照组,并对两组观察对象抽取静脉血液,实施血浆蛋白Z(酶联免疫吸附法)及凝血因子Ⅷ水平活性(磁珠法)检测。随即比对两组观察对象血浆蛋白Z水平指数及凝血因子Ⅷ水平活性。结果通过观察结果可知,观察组血浆蛋白Z指数(0.48±0.37)显著低于对照组(1.59±0.26),凝血因子Ⅷ指数(149.58±23.18)则显著高于对照组(120.65±14.37),差异有统计学意义(P<0.05);通过数据结果可知,恢复期血浆蛋白Z(1.08±0.21)显著高于急性期(0.31±0.10),而恢复期凝血因子Ⅷ水平(135.65±14.16)显著低于急性期(159.58±23.08),组间差异有统计学意义(P<0.05)。结论相较于健康儿童,小儿原发性肾病综合征患儿自身血浆蛋白Z指数较低,凝血因子Ⅷ水平指数较高,且小儿原发性肾病综合征患儿急性发作期与恢复期血浆蛋白Z指数和凝血因子Ⅷ水平也有明显的差异。通过对两项指标的检测研究,可以明确判定小儿原发性肾病综合征病症发展情况,便于为后续治疗提供依据。

使用药代动力学管理工具myPKFiT预测中国血友病A患者凝血因子Ⅷ活性

目的在中国血友病A患者中评估用于指导使用无血浆/血清方法制备的基因重组人凝血因子Ⅷ剂量的管理工具myPKFiT对维持凝血因子Ⅷ活性水平至目标阈值和药代动力学参数的预测效果。方法以中国既往接受过治疗的血友病A患者的疗效和安全性的研究(登记号:CTR20140434)中的9例重型血友病A患者为研究对象,应用myPKFiT对维持一定目标凝血因子Ⅷ活性阈值下的重组人凝血因子Ⅷ剂量进行预测,并评估myPKFiT对个体药代动力学参数的预测性能。结果对于基于6种稀疏采样和2种给药方案的共12个方案组合,57%~88%的受试者可在至少80%的给药间隔内保持在目标凝血因子Ⅷ活性阈值1 U/dl(1%)之上。使用myPKFiT从稀疏采样获得的清除率及至凝血因子Ⅷ活性1%时间的估计值与从密集采样中获得的数据相当。结论myPKFiT能够提供足够的剂量预测值以使中国重型血友病A患者的凝血因子Ⅷ活性水平维持在稳态下的目标阈值以上,且对清除率和至凝血因子Ⅷ活性1%的时间等关键药代动力学参数具有良好的预测性能。

凝血因子Ⅷ、血小板反应蛋白1及可溶性Axl受体酪氨酸激酶在慢性肾小球肾炎患者中的表达情况及诊断价值

目的分析慢性肾小球肾炎(CGN)患者血浆凝血因子Ⅷ(FⅧ)、血小板反应蛋白1(TSP-1)及可溶性Axl受体酪氨酸激酶(sAxl)水平,并探讨三者对CGN的诊断价值。方法选取63例CGN患者作为研究组,55例健康体检者作为对照组。比较两组研究对象的一般临床资料,以及血浆FⅧ活性、TSP-1水平、sAxl水平。分析CGN患者血浆FⅧ活性、TSP-1水平和sAxl水平与肾功能的相关性。采用受试者工作特征曲线分析FⅧ、TSP-1及sAxl对CGN的诊断价值。结果与对照组相比,研究组患者的24 h尿蛋白水平、血尿素氮水平、血肌酐水平、血尿酸水平、血浆FⅧ活性、血浆TSP-1水平、sAxl水平均升高,肾小球滤过率(GFR)降低(均P<0.05)。CGN患者血浆FⅧ活性及TSP-1、sAxl水平与血尿素氮水平、血肌酐水平、血尿酸水平均呈正相关,与GFR均呈负相关(均P<0.05)。血浆FⅧ活性、TSP-1水平、sAxl水平单独检测及联合检测诊断CGN的灵敏度分别为87.30%、77.78%、85.71%、84.13%,特异度分别为56.36%、50.91%、58.18%、61.82%,曲线下面积分别为0.724、0.719、0.702、0.793。结论CGN患者血浆FⅧ活性及TSP-1、sAxl水平明显升高,且与肾功能具有一定相关性,三者联合检测对CGN具有较高的诊断价值。

凝血因子Ⅷ和凝血因子Ⅸ活性检测影响因素的分析

目的 验证离心力对凝血因子FⅧ(FⅧ)活性和凝血因子FⅨ(FⅨ)活性检测的影响。方法 用全自动血凝分析仪测定室温700 g、1500 g、396 g和4℃1000 g、1500 g离心15 min以及4℃2700 g离心10 min,不同离心力条件下即刻和冷冻后48 h FⅧ和FⅨ的活性并进行数据统计分析。结果 6种不同离心方法得到的血浆,不管是立即检测还是冻存后检测,FⅧ和FⅨ的活性水平在不同离心力条件下没有显著性差异(P>0.05),同一离心力条件下冷冻后FⅧ活性水平跟即刻检测结果有统计学差异(P<0.05),同一离心条件下FⅨ活性在即刻和冷冻后检测结果无统计学差异(P>0.05)。结论 从离心机类型、离心力转速到离心时间和离心温度多方面分析,在一定离心力范围内不同离心力对FⅧ活性和FⅨ活性检测的影响不大,冻融会影响凝血因子Ⅷ活性水平检测,凝血因子Ⅸ活性检测不受冻融影响。

血清IgM、凝血因子Ⅷ与IgA肾病患者肾脏预后的关系

目的探讨血清免疫球蛋白M(IgM)、凝血因子Ⅷ(FⅧ)与IgA肾病患者肾脏预后的关系。方法选取2017年6月至2019年6月该院收治的112例IgA肾病患者作为观察组,另外选取120例同期来该院体检的健康人作为对照组。根据肾小管间质损害程度,将IgA肾病患者分为轻度组(36例)、中度组(49例)和重度组(27例)。连续随访3年,根据IgA肾病患者肾脏预后情况,分为预后良好组(81例)和预后不良组(31例)。采用酶联免疫吸附试验检测血清IgM、FⅧ水平;采用受试者工作特征曲线评估血清IgM、FⅧ对IgA肾病患者肾脏预后的预测价值;采用多因素Logistic回归分析影响IgA肾病患者肾脏预后的危险因素。结果观察组血清IgM水平低于对照组,FⅧ水平高于对照组,差异均有统计学意义(P<0.05)。重度组血清IgM水平低于中度组、轻度组,血清FⅧ水平高于中度组、轻度组,且中度组血清IgM水平低于轻度组,血清FⅧ水平高于轻度组,差异均有统计学意义(P<0.05)。预后不良组血清IgM水平低于预后良好组,FⅧ水平高于预后良好组,差异均有统计学意义(P<0.05)。血红蛋白<120.0 g/L(OR=2.60,95%CI:1.39~4.87)、24 h尿蛋白定量≥1.5 g/24 h(OR=2.49,95%CI:1.37~4.53)、血肌酐≥106μmol/L(OR=2.36,95%CI:1.35~4.14)、血清IgM<0.81 g/L(OR=3.69,95%CI:1.57~8.66)、血清FⅧ≥174.24%(OR=3.04,95%CI:1.47~6.29)是IgA肾病患者发生肾脏预后不良的独立影响因素(P<0.05)。血清IgM、FⅧ预测IgA肾病患者肾脏预后的曲线下面积(AUC)分别为0.786(95%CI:0.726~0.846)、0.847(95%CI:0.797~0.897),截断值分别为0.81 g/L、174.24%,特异度分别为53.62%、67.43%,灵敏度均为92.12%,二者联合预测的AUC为0.916(95%CI:0.866~0.966),特异度为85.19%,灵敏度为86.97%。结论血清IgM、FⅧ水平与IgA肾病患者的疾病严重程度和肾脏预后显著相关,IgM水平越低、FⅧ水平越高,患者的病情越严重,预后越差,且二者联合检测有利于IgA肾病患者肾脏预后的判断,有临床推广应用价值。

血源性人凝血因子Ⅷ治疗血友病A患者的有效性及安全性评价

目的评价血浆源性人凝血因子Ⅷ(coagulation factorⅧ,FⅧ)在治疗血友病A患者中的有效性及安全性。方法本文采用多中心、单臂、开放性设计开展Ⅲ临床试验,5家研究中心共入组54例患者,根据受试者体重、病情严重程度等因素计算FⅧ输注量,计算首次输注后10 min FⅧ活性输注效率值作为主要疗效指标,首次输注后24 h内对受试者出血症状与体征改善作为次要疗效指标进行有效性评分。通过记录不良事件,在治疗后d90及d180检测病原微生物指标及凝血因子Ⅷ抑制物来进行安全性评价。结果54名受试者首次输注后10 min的FⅧ活性输注效率均值为171.9%,中位数为169.5%,均高于设定的目标值100%。首次输注后24 h内对受试者出血症状与体征改善进行评分,其中“显效”19例(35.2%),“良效”35例(64.8%),临床总有效率达到100%。5名(9.3%)受试者发生6例次与药物相关的不良反应。治疗后d90、d180检测乙型肝炎表面抗原、丙型肝炎抗体、HlV抗体、梅毒螺旋体抗体、凝血因子Ⅷ抑制物,未发现阴性转阳性病例。结论该FⅧ制剂,输注后能在短期内显著提高血友病A患者的FⅧ活性水平、输注效率高,能达到较好治疗水平,并能有效控制和缓解出血症状和体征,总体安全性良好。

小儿原发性肾病综合征患儿血浆蛋白Z、凝血因子Ⅷ活性的检验研究

目的分析原发性肾病综合征患儿的检验指标,探讨血浆蛋白Z、凝血因子Ⅷ活性水平的检验意义。方法将本院在2020年10月至2021年10月之间收治的原发性肾病综合征患儿中选取40例作为研究组。保持均衡性抽取同一时间段内的40名健康儿童(对照组),均为健康体检者。对所有儿童检测,纳入血浆蛋白Z水平、凝血因子Ⅷ活性等指标,对不同组别和不同发病阶段患儿体内该水平的差异。结果研究组的血浆蛋白Z与对照组对比可见差异,SPSS分析可见低于对照组,血浆蛋白Z在急性期的含量明显低于恢复期(P<0.05)。研究组凝血因子Ⅷ含量统计学分析差异明显,SPSS分析可见其水平高于对照组,急性期的含量远高于恢复期(P<0.05),均具有统计学意义。结论原发性肾病综合征儿童检验指标可能发生变化,其中以血浆蛋白Z含量变化明显,同时凝血因子Ⅷ活性发生改变。检测上述指标能够分析疾病状态,可作为疾病诊疗和预后分析的依据,具有重要临床研究价值。

人凝血因子Ⅷ/血管性血友病因子复合物制备工艺中除菌滤器的选择

目的筛选适用于人凝血因子Ⅷ/血管性血友病因子复合物(FⅧ/VWF)的除菌滤器,对除菌过滤工艺进行研究。方法采用过滤量、过滤通量、FⅧ效价回收率、VWF效价回收率、VWF抗原回收率、蛋白质回收率、VWF分子分布等指标,评估4种除菌级滤器过滤FⅧ/VWF复合物的效果。选择其中过滤性能最优的除菌滤器,以过滤总蛋白量、蛋白回收率、过滤效率作为指标,通过一般全因子设计试验,确定适宜的过滤蛋白浓度和过滤速度范围,从而确定工艺操作参数。结果Sartobran P、Sartopore 2 XLG、Sartopore Platinum和Sartopore 2 XLI过滤通量分别为1.71±0.01,1.80±0.01,1.34±0.01,1.81±0.04 L·(m^(2))^(-1)·min^(-1);FⅧ效价回收率(%)分别为97.09±2.82,99.22±0.99,96.87±1.85,93.76±1.21,VWF效价回收率(%)分别为98.12±1.42,99.95±1.85,94.80±1.62,92.09±1.67。Sarto⁃pore 2 XLG与Sartobran P相比,过滤通量(P=0.0004,P<0.001)具统计学意义;与Sartopore Platinum相比,过滤通量(P=5.9ⅹ10-7,P<0.001)、VWF效价回收率(P=0.02,P<0.05)具统计学意义;与Sartopore 2 XLI相比,FⅧ效价回收率(P=0.004,P<0.01)、VWF效价回收率(P=0.005,P<0.01)具统计学意义。Sartopore 2 XLG的最优工艺操作空间为:蛋白浓度0.45~0.58mg/mL,过滤速度为1.48~2.95L·(m^(2))^(-1)·min^(-1)。结论适合FⅧ/VWF复合物除菌过滤的滤器为Sartopore 2 XLG,DoE试验证明Sartopore 2 XLG具有良好的工艺操作空间。

人凝血因子Ⅷ血管刺激性和溶血性试验研究

目的:评价公司自制人凝血因子Ⅷ产品的血管刺激性和溶血性。方法:依据《药品注册管理办法》和《药物刺激性、过敏性和溶血性研究技术指导原则》中有关规定,采用新西兰兔自身左右侧耳朵对照,每天给药1次,连续8 d,观察血管刺激性症状;末次给药后72 h、14 d分别取4只动物解剖,进行病理制片和组织病理学检查;以新西兰兔红细胞作为体外溶血试验对象,设阴性对照管(氯化钠注射液)、阳性对照管(注射用水)、不同药品稀释管,加样后置于37℃恒温箱中温育3 h,分别于15 min、30 min、45 min、1 h、2 h、3 h观察,判断红细胞溶解和凝集情况。结果:给药期间和停药期间,动物的一般观察未见明显异常。组织病理学检查及评分结果显示,末次给药后72 h和14 d,人凝血因子Ⅷ对新西兰兔耳缘静脉无刺激。阳性对照溶血反应为阳性,阴性对照和人凝血因子Ⅷ的各稀释度药液溶血反应均为阴性。结论:自制人凝血因子Ⅷ产品对新西兰兔未产生溶血性和血管刺激性。

低分子肝素对慢性肺源性心脏病失代偿期血清D-二聚体、凝血因子Ⅷ的影响

目的：探讨低分子肝素（LMH）抗凝治疗对慢性肺源性心脏病失代偿期（LCPCPHD）血清D-二聚体（D-D）、凝血因子Ⅷ相关抗原（ⅧR：Ag）及凝血因子Ⅷ（Ⅷ：C）的影响.方法：将70例LCPCPHD患者按就诊顺序1：1比例随机分成观察组和对照组,各35例,两组患者均给予常规综合治疗,包括：吸氧、解痉平喘、止咳化痰、抗感染,活血化瘀及扩血管等治疗,观察组在此基础上加用LMH 5000 u,1次/d.两组均以10d为一个疗程.观察两组D-D、ⅧR：Ag和Ⅷ：C治疗前后变化.结果：①观察组总有效率为91.4％ （32/35）,对照组总有效率为74.3％ （26/35）,两组比较差异有统计学意义（P＜0.05）;②两组治疗后血清D-D、ⅧR：Ag及Ⅷ：C浓度均明显下降,观察组下降更明显,与对照组相比差异均有统计学意义（P＜0.01）;③观察组治疗后血清D-D、ⅧR：Ag及Ⅷ：C浓度均明显下降,与治疗前对比差异均有统计学意义（P＜0.01）.结论：使用LMH抗凝治疗LCPCPHD可降低血液的高凝状态,提高疗效.

Nijmegen法检测凝血因子Ⅷ抑制物的临床应用

目的观察血友病A(HA)及获得性HA(AHA)患者凝血因子Ⅷ(FⅧ)抑制物的产生情况,探讨Nijmegen法结合APTT纠正试验在FⅧ抑制物检测中的应用及对临床诊断和治疗的指导意义。方法用一期凝固法对42例临床患者进行凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血活酶时间(APTT)及FⅧ活性检测,进一步采用APTT纠正试验进行筛选,阳性患者用Nijmegen法进行FⅧ抑制物浓度的测定,并结合临床资料进行分析。结果 42例均为FⅧ活性减低患者。39例HA患者中有2例存在FⅧ抑制物(5.1%),浓度分别为3.7 BU/m L和83.2 BU/m L。3例非HA患者经APTT纠正试验未能纠正到正常范围,其中2例AHA患者的抑制物浓度分别为3 686 BU/m L和61 BU/m L,另1例SLE患者APTT纠正试验结果不具有时间依赖性,抑制物浓度仅为0.1 BU/m L。结论 Nijmegen法结合APTT纠正试验检测FⅧ抑制物,方法简便准确,可为FⅧ活性减低患者的临床诊断和治疗提供指导。

10例凝血因子Ⅷ抗体阳性分析

目的介绍 10例凝血因子 抗体阳性的病人资料。方法通过凝血的筛选试验对部分凝血活酶时间(APTT)延长的病例 ,做 APTT的温育交叉试验 ,凝血因子 抗体滴度和凝血因子 抑制物测定 Bethesda法。结果凝血因子 抗体阳性 10例病人 APTT均延长 (71.77± 12 .6 9) s,加入等量正常血浆不能恢复正常 [(4 3.74±11.88) s],随着温育时间的延长而逐渐增长。凝血因子 活性 ( ∶ C)为 (3.88± 4.2 5 ) %。 ∶ C和 ∶ C在正常范围。因子 抗体滴度 1/ 4～ 1/ 16 ,0 .11～ 1.0 4Bethesda单位。结论对出血的病人 ,要注意因子 抗体阳性的鉴别。

获得性凝血因子Ⅷ抑制物异常3例

例1 患者男性，17岁，因“突发意识不清7h”入院。既往有血友病A（HA）史，常有皮下血肿，多未予特殊处理。5月前因腹剧痛诊断为“肠套叠”，需手术治疗，当时查凝血指标：血浆凝血酶原时间（PT）14．30s，部分凝血活酶时间（APTT）121．40s，血浆纤维蛋白原（Fib）3．25g／l，凝血因子Ⅷ活性（FⅧ：C）〈1％；而予输注FⅧ治疗：首剂予800IU，4h后予600IU，3次／d[相当于40IU／（kg·d）1，至治疗开始10h后复查，APTT55．20s，

急性脑梗塞患者因子Ⅷ相关抗原的动态观察

目前的研究多认为动脉粥样硬化患者血液凝固性升高,故易导致血栓性疾病。凝血因子Ⅷ是正常血浆中的一种凝血因子,在止血、凝血过程中起重要作用。本文对脑梗塞急性期患者血浆中Ⅷ:Ag水平作了10天的动态观察,并以脑出血患者作为对照。以探讨该项指标在脑血管疾病时的变化及其意义。