6种代谢产物与特应性皮炎的因果关联:双向双样本孟德尔随机化研究

目的采用双向双样本孟德尔随机化(MR)分析来研究代谢产物与特应性皮炎(AD)之间的因果关系。方法从全基因组关联研究(GWAS)的汇总数据中提取与代谢产物相关的单核苷酸多态性(SNP)位点作为工具变量(IV)。使用R软件中的TwoSampleMR包对6种代谢物与AD之间的因果关联进行分析。所采用的主要方法包括逆方差加权法(IVW)、MR Egger和加权中位数法。使用Cochran’Q统计量进行异质性检验,MR Egger截距检验水平多效性,使用“留一法”进行敏感性分析。结果IVW分析结果显示,抗坏血酸(OR=0.861,95%CI:0.751~0.987)、花生四烯酸(OR=0.363,95%CI:0.193~0.683)、可的松(OR=0.447,95%CI:0.221~0.906)与AD的发生呈负相关;尿苷(OR=3.473,95%CI:1.043~11.562)、5-羟色胺(OR=1.896,95%CI:1.007~3.571)及2-羟基戊二酸(OR=2.158,95%CI:1.186~3.924)与AD的发生呈正相关,差异均具有统计学意义。结论遗传学预测的代谢产物与AD风险增加具有因果关联,但尚无显著证据支持AD与上述6种代谢产物之间的因果关系。

维生素D与妊娠剧吐的因果关联:两样本孟德尔随机化研究

目的:采用两样本孟德尔随机化研究维生素D与妊娠剧吐之间的因果关联。方法:基于IEU OpenGWAS project网站,搜寻样本量最大的维生素D的GWAS数据集以及妊娠剧吐的GWAS数据集。从ieu-b-4808库中选取维生素D强相关的SNPs,设置P<5×10^(-8)且连锁不平衡系数0.001及其区域宽度10000 kb;从finn-b-O15_EXCESS_VOMIT_PREG中选择妊娠剧吐关联SNPs。合并数据集纳入174个SNPs为工具变量。采用随机效应逆方差加权(IVW)、MR-Egger、加权中值、加权模型等4种回归模型分析维生素D与妊娠剧吐之间的关联。结果:MR-Egger回归截距项是0.005,相应P值为0.513,提示SNPs没有基因多效性。IVW回归结果发现OR(95%CI s)是0.478(0.303~0.753),P值为0.001;MR-Egger、加权中值、加权模型结果与IVW结果类似。IVW和MR-Egger回归的Cochran’s Q值分别为143.733(P=0.893)和143.303(P=0.888),提示SNPs间没有异质性。结论:维生素D是妊娠剧吐的保护因素。

脓毒症与心律失常因果关联的两样本孟德尔随机化研究

目的探索脓毒症与心律失常之间的因果关联。方法以公开发表的全基因组关联性分析作为数据源,筛选出与脓毒症显著相关的单核苷酸多态性作为工具变量,采用两样本孟德尔随机化法中的逆方差加权法、加权中位数法、孟德尔随机化-Egger分析法、简单模式法和加权模式法评估脓毒症与心律失常之间的因果关联。通过异质性分析、多效性分析及敏感性分析评估结果的可靠性和稳定性。结果筛选出52个强工具变量进行两样本孟德尔随机化分析,仅逆方差加权法分析结果显示差异有统计学意义(OR=1.002,95%CI 1.001~1.003,P=0.002);其余四种分析方法结果差异无统计学意义(均P>0.05),但其效应值β与逆方差加权法的效应值β方向相同;异质性分析、多效性分析及敏感性分析结果均显示P>0.05。结论脓毒症与心律失常之间存在因果关联,即脓毒症会增加心律失常发生的风险。

基于肠道菌群与妊娠期糖尿病因果关联的孟德尔随机化分析

目的:探讨肠道菌群与妊娠期糖尿病发病风险之间的因果关联,阐明及其作用机制。方法:采用肠道菌群和妊娠期糖尿病的全基因组关联研究(GWAS)汇总数据进行两样本孟德尔随机化(MR)研究。肠道菌群数据来自MiBioGen联盟的一项GWAS,妊娠期糖尿病数据来自FinnGen联盟R8公开数据。采用逆方差加权(IVW)法分析肠道菌群和妊娠期糖尿病之间的因果关联,采用加权中值法和MR Egger法进行敏感性分析,采用Cochran`s Q检验、MR-PRESSO、Egger截距检验和留一法检验异质性和多效性,采用多变量MR校正体质量指数(BMI)的影响,采用反向MR检测是否存在反向因果关联,采用基因本体论(GO)功能富集分析和京都基因与基因组百科全书(KEGG)信号通路富集分析肠道菌群影响妊娠期糖尿病的可能通路。结果:4种肠道菌群与妊娠期糖尿病存在因果关联,其中甲烷短杆菌属和广古菌门与妊娠期糖尿病发病风险呈负向因果关联,龈乳杆菌属和拉克氏梭状芽孢杆菌属与妊娠期糖尿病发病风险呈正向因果关联;未检测到显著异质性和水平多效性。反向MR分析未发现显著反向因果关联。在校正BMI后进行多变量MR分析,龈乳杆菌属和广古菌门与妊娠期糖尿病风险之间有因果关联。GO功能富集分析和KEGG信号通路富集分析显示轴突发育、昼夜节律和胰岛素分泌等通路显著富集。结论:4种肠道菌群与妊娠期糖尿病风险之间存在因果关联,在校正BMI后广古菌门和龈乳杆菌属仍与妊娠期糖尿病发病风险存在因果关联。

基于孟德尔随机化探讨肠道菌群与过敏性鼻炎的因果关联

目的通过孟德尔随机化分析肠道菌群和过敏性鼻炎之间的因果关联。方法从MiBioGen数据库下载人类肠道菌群数据集,保留196个已知菌群(9个门、16个纲、20个目、32个科和119个属)作为暴露因素,筛选出与暴露因素强相关且相互独立的单核苷酸多态性作为有效工具变量。从全基因组关联研究数据库下载包含5527例患者和212387例对照的过敏性鼻炎数据集(finn-b-ALLERG_RHINITIS)作为结局变量。分别使用逆方差加权、加权中位数、MR-Egger、加权模式和简单模式进行两样本孟德尔随机化分析,以优势比(OR)评估肠道菌群与过敏性鼻炎的因果关联。同时利用留一法进行敏感性分析,以MR-Egger截距测试和MR-PRESSO全局检验检测水平多效性,Cochran's Q检测异质性。结果逆方差加权分析结果显示食物谷菌科(OR=1.111,95%CI:[1.004,1.230],P=0.042)和瘤胃球菌属gauvreauii群(OR=1.263,95%CI:[1.044,1.528],P=0.016)与过敏性鼻炎存在显著正相关关系;瘤胃球菌属UCG-010(OR=0.775,95%CI:[0.605,0.993],P=0.044)、罕见小球菌属(OR=0.735,95%CI:[0.595,0.909],P=0.004)、伯克氏菌目(OR=0.764,95%CI:[0.606,0.963],P=0.023)和放线菌门(OR=0.798,95%CI:[0.657,0.970],P=0.024)与过敏性鼻炎存在显著负相关关系。此外,留一法敏感性分析结果稳定,MR-Egger截距测试和MR-PRESSO全局检验无水平多效性,Cochran's Q检验显示不存在异质性。结论肠道菌群和过敏性鼻炎之间存在因果关系,食物谷菌科和瘤胃球菌属gauvreauii群可增加过敏性鼻炎发病风险,瘤胃球菌属UCG-010、罕见小球菌属、伯克氏菌目和放线菌门能降低过敏性鼻炎发病风险。

内脏脂肪组织与骨关节炎因果关联的分析

背景:尽管肥胖与骨关节炎之间存在关联,但作为肥胖关键因素的内脏脂肪组织与骨关节炎之间的因果关系尚不明确。目的:采用两样本孟德尔随机化方法探讨内脏脂肪组织与骨关节炎的因果关系。方法:从大规模全基因组关联分析(GWAS)中筛选出221个与内脏脂肪组织强相关且无连锁不平衡的单核苷酸多态性。骨关节炎的汇总数据来自一项大型全基因组关联分析,纳入了来自9个不同人群多达826690名受试者(177517名骨关节炎患者和649173名对照)。采用两样本孟德尔随机化评估内脏脂肪组织与早期任意部位骨关节炎(45岁之前)、任意部位骨关节炎、膝骨关节炎、髋骨关节炎、膝/髋骨关节炎、脊柱骨关节炎、拇指骨关节炎、手指骨关节炎之间的因果关联。以逆方差加权为主要方法进行孟德尔随机化分析,同时将加权中位数法、MR-Egger法用于补充说明。结果与结论:①逆方差加权分析结果显示,内脏脂肪组织对早期任意部位骨关节炎(OR=1.91,95%CI:1.64-2.24,P=6.04×10^(-16))、任意部位骨关节炎(OR=1.44,95%CI:1.38-1.49,P=3.65×10^(-75))、膝骨关节炎(OR=1.87,95%CI:1.75-2.00,P=1.29×10-79)、髋骨关节炎(OR=1.34,95%CI:1.24-1.45,P=2.84×10^(-14))、膝/髋骨关节炎(OR=1.71,95%CI:1.62-1.80,P=2.97×10^(-83))、脊柱骨关节炎(OR=1.42,95%CI:1.31-1.54,P=8.89×10^(-17))、拇指骨关节炎(OR=1.26,95%CI:1.10-1.44,P=6.21×10^(-4))、手指骨关节炎(OR=1.29,95%CI:1.13-1.49,P=2.68×10^(-4))具有正向因果效应;②敏感性分析结果显示,内脏脂肪组织对8种骨关节炎的因果效应没有异质性、多效性或异常值;③结果提示内脏脂肪组织是骨关节炎的风险因素,过多的内脏脂肪组织可能会增加患骨关节炎的风险。

银屑病与冠心病因果关联的双向孟德尔随机化研究

目的通过双向两样本孟德尔随机化(MR)方法分析银屑病与冠心病(CHD)之间是否存在因果关联。方法本研究使用数据均来源于全基因组关联分析数据库。正向研究中获取与银屑病相关的单核苷酸多态性(SNPs)作为工具变量,CHD作为结局;反向研究则获取与CHD相关的SNPs作为工具变量,银屑病作为结局。使用R 4.3.2统计学软件对银屑病与CHD的因果关联进行双向两样本MR分析,研究方法包括逆方差加权(IVW)法、MR-Egger回归法、加权中位数法、简单模式法和加权模式法。使用Cochran’s Q检验、MR-Egger回归法检验遗传工具变量异质性,MR-Egger截距法检验水平多效性,使用“留一法”评估单个SNP对因果关系影响的敏感性。结果正向研究选取28个与银屑病相关的SNPs纳入分析,固定效应IVW法结果显示,银屑病与CHD存在因果关联(P<0.05);MR-Egger回归法、加权中位数法、加权模式法支持该结果。Cochran’s Q检验、MR-Egger回归法显示不存在异质性;MR-Egger截距法显示不存在水平多效性;“留一法”提示单个SNP对本研究因果关联无显著影响;漏斗图基本呈对称状态,偏倚较小。反向研究选取8个与CHD相关的SNPs纳入分析,固定效应IVW法结果显示,CHD与银屑病的发生无因果关联(P>0.05),MR-Egger回归法、加权中位数法、简单模式法、加权模式法支持该结果。Cochran’s Q检验、MR-Egger回归法显示不存在异质性;MR-Egger截距法显示不存在水平多效性;“留一法”显示单个SNP对因果关联有所影响,可能与纳入分析的SNPs数量较少有关,敏感性分析以异质性和水平多效性结果为主;漏斗图基本呈对称状态,偏倚较小。结论银屑病与CHD存在正向因果关联,即银屑病会增加CHD发生的风险,对于有银屑病病史的患者进行早期干预可能降低CHD的发生风险。

基于两样本孟德尔随机化探讨抑郁情绪与胃溃疡发病的因果关联

目的采用两样本孟德尔随机化(MR)方法探究抑郁情绪与胃溃疡(GU)之间的因果关联。方法以抑郁情绪与GU形成的全基因组关联研究数据库为基础,筛选出单核苷酸多态性位点(SNPs),设置参数为P<5×10-8,物理遗传距离>10000 kb,连锁不平衡r2<0.001。主要采用随机效应模型的逆方差加权法(MR-IVW)进行分析,并以加权中位数法(WME)、MR-Egger回归法、基于众数的简单估计和基于众数的加权估计进行补充,以OR值及95%CI评价抑郁情绪与GU之间的因果关系,利用异质性检验、水平多效性、逐个剔除检验等进行敏感性分析。结果筛选到60个相关SNPs。IVW结果(OR=1.0043,95%CI=1.0012~1.0073,P=0.007)、WME结果(OR=1.0046,95%CI=1.0004~1.0089,P=0.032)、基于众数的简单估计结果(OR=1.011,95%CI=1.0007~1.0215,P=0.04)、基于众数的加权估计结果(OR=1.0112,95%CI=1.0017~1.0208,P=0.024)均表明,基因预测抑郁情绪与GU的发病风险因素显著相关。MR-Egger回归结果(P=0.163)表明研究结果不存在基因水平多效性。敏感性分析显示研究结果没有产生偏倚,异质性检验表明SNPs不存在异质性。结论抑郁情绪与GU发病存在因果关联,积极进行郁情绪的疏导或可有利于GU的早期发现与及时干预。

基于孟德尔随机化探讨炎症因子与儿童哮喘的因果关联

目的:通过孟德尔随机化(MR)方法来探究炎症因子与儿童哮喘之间的因果关系。方法:将从3个芬兰队列(n=8 293)研究中测量到的41种炎性细胞因子的循环水平用作暴露因素,筛选出与暴露因素强相关且相互独立的单核苷酸多态性作为有效工具变量。从GWAS数据库中获取包含3 025名儿童哮喘患者和135 449名对照个体的数据集(finn-b-ASTHMA_CHILD)以用作研究的结局变量。通过“TwoSampleMR”R软件包进行两样本MR分析,以风险值(OR)来评估炎症因子与儿童哮喘之间的因果关联。通过留一法对所得结果进行敏感性分析,利用MR-Egger intercept和MR-PRESSO global test来检验水平多效性,Cochran’s Q检测异质性。结果:IVW方法分析所得结果表明IL-2 (OR=0.835,95%CI:0.717~0.973,P=0.021)与儿童哮喘存在显著负相关。利用留一法进行敏感性分析发现因果关系的结果表现稳定,MR-Egger intercept和MR-PRESSO global test检验无水平多效性,Cochran’s Q检验不存在异质性。结论:炎症因子IL-2和儿童哮喘之间存在因果关系,IL-2可降低儿童哮喘的发病风险。

基于语料库的留学生因果关联词习得研究

运用中介语语料库的频数为分析单元,比较分析留学生因果关联词的应用特征与差异原因,探究留学生因果关联词习得与汉语“意合”特征的匹配度。结果显示,留学生存在过度使用因果关联词现象,包括成分多加、语义重复、语序错位、语用不当、逻辑混乱等。研究结果对汉语教学与汉语教材编写具有一定参加价值。

基于两样本孟德尔随机化方法探讨血清睾酮水平与动脉粥样硬化的因果关联

[目的]探讨基因预测的血清睾酮水平与全身多部位动脉粥样硬化是否存在因果关系。[方法]基于两项分别来自国外的关于睾酮与动脉粥样硬化的欧洲人群全基因组关联研究汇总数据库,采用两样本孟德尔随机化分析方法,将与睾酮相关的遗传变异数据作为工具变量,利用逆方差加权法、MR-Egger回归和加权中位数估计等方法评估睾酮与动脉粥样硬化之间的因果效应。[结果]逆方差加权法分析结果显示,基因预测的血清睾酮水平与外周动脉粥样硬化的风险呈负相关(OR=0.93,95%CI:0.86~1.00,P=0.01),睾酮升高可能减少患外周动脉粥样硬化的风险,而与脑动脉粥样硬化、冠状动脉粥样硬化及其他部位动脉粥样硬化(除脑动脉、冠状动脉和外周动脉)之间均未发现潜在因果关联的证据(P>0.05)。[结论]孟德尔随机化分析结果显示睾酮与外周动脉粥样硬化发生的风险有一定的因果关系,睾酮治疗在动脉粥样硬化防治中的前景值得开拓及进一步研究。

桥本甲状腺炎与原发性胆汁性胆管炎的因果关联推论:一项两样本孟德尔随机化研究

目的 采用两样本孟德尔随机化(two-sample Mendelian randomization,TSMR)方法,探讨桥本甲状腺炎(Hashimoto thyroiditis,HT)和原发性胆汁性胆管炎(primary biliary cholangitis,PBC)之间的潜在因果关联。方法 使用IEU OpenGWAS project数据库获取不同研究来源的HT和PBC的全基因组关联研究(genome-wide association study,GWAS)数据。以HT为暴露因素、PBC为结局,选择与暴露因素显著性相关的单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphisms,SNPs)作为工具变量(instrumental variables,IVs),采用逆方差加权法(inverse-variance weighed,IVW)作为主要分析方法,探讨HT和PBC的潜在因果关联。采用异质性检验、水平多效性检验等敏感性分析评价研究结果的稳定性和可靠性。结果 随机效应逆方差加权法(rIVW)结果显示,HT与发生PBC的风险增加相关(OR=1.853,95%CI 1.241~2.768,P=0.003),其余4种基于不同假设的MR方法结果与rIVW类似。敏感性分析显示,研究结果不受水平多效性影响,留一法检验证实了结果的稳定性。反向MR分析存在水平多效性及异质性,暂不能认为HT与PBC存在反向因果关联。结论 HT可能是PBC发生的危险因素,暂无依据支持反向因果关联。这项TSMR研究可能为进一步探讨两种疾病的发病机制提供新的见解,并为两种疾病的防治提供线索。

系统性红斑狼疮与先兆子痫因果关联的孟德尔随机化研究

目的:采用孟德尔随机化研究方法分析系统性红斑狼疮(SLE)与先兆子痫之间的因果关联,从而为采取针对性措施预防SLE妊娠者发生先兆子痫提供理论依据。方法:利用全基因组关联研究GWAS数据库进行筛选,研究对象均具有欧洲血统,其中SLE 647例和对照482 264例的欧洲血统样本,以及先兆子痫2 355例和对照264 887例。采用R软件进行分析,使用逆方差加权法(IVW)以及MR-Egger方法、加权中位数、加权模式和简单模式5种有效方法进行孟德尔随机化分析,进行敏感性分析测试其稳健性。使用共定位分析SLE与先兆子痫是否存在共同的遗传因果变异。结果:MR分析支持系统性红斑狼疮与先兆子痫风险增加存在因果关联[IVW(OR=1.09,95%CI=1.03~1.15,P=0.002)],反向MR分析不支持先兆子痫与系统性红斑狼疮风险增加存在因果关联[IVW(OR=1.01,95%CI=0.83~1.23,P=0.899)];双向MR分析中,工具变量均未发现水平多效性与异质性,留一法表明双样本MR分析结果稳健可靠;共定位分析结果未发现SLE和先兆子痫之间存在共同的遗传原因变异的证据(H4=2.04%)。结论:MR方法结果支持系统性红斑狼疮与先兆子痫风险增加存在因果关联。

半乳糖凝集素1与动脉粥样硬化风险之间的因果关联:一项两样本孟德尔随机化研究

[目的]探讨遗传预测的半乳糖凝集素1(Gal-1)水平与动脉粥样硬化(As)之间的因果关联。[方法]采用两样本孟德尔随机化(MR)研究方法,选择与Gal-1相关联的单核苷酸多态性(SNP)位点作为工具变量(IV),评估遗传预测的循环Gal-1水平与不同部位As风险的因果关联。[结果]逆方差加权法(IVW)分析结果显示,经过Bonferroni校正后遗传预测的循环Gal-1水平与外周动脉粥样硬化及其他部位动脉粥样硬化(除外脑动脉、冠状动脉及外周动脉)的风险呈正相关(OR=1.16,95%CI:1.05~1.27,P=0.002;OR=1.16,95%CI:1.12~1.20,P=4.11E-17),而与冠状动脉粥样硬化和脑动脉粥样硬化发生风险均未发现存在因果关联的证据(OR=1.02,95%CI:0.91~1.14,P=0.765;OR=1.10,95%CI:0.94~1.29,P=0.220);在应用荟萃分析合并上述不同部位As的效应值后,遗传预测的循环Gal-1水平与As风险呈正相关(OR=1.12,95%CI:1.06~1.19)。[结论]遗传预测的循环Gal-1水平与As的发病风险存在因果关联,Gal-1是预防As发生的潜在靶点。

知识发现中的因果关联规则挖掘研究

因果关联规则是知识库中一类重要的知识类型,具有重要的应用价值。首先对因果关系的特殊性质进行了分析,然后基于语言场和广义归纳逻辑因果模型,从表示、挖掘、评价和应用几方面,对因果关联规则的研究进行了详细论述。并在此基础上提出了隐含因果关联规则的概念。通过语言场和推理机制的运用,使因果关联规则这一重要知识形式的挖掘和评价过程具有良好的逻辑性和扩张性。

先秦因果关联模式探究

先秦因果关联模式萌芽于殷商,发展于西周,完善于战国,经历了由单一模式到多种模式并用的发展过程。战国时期,因果关联模式发展完善,居中粘接式、居端依赖式、前后配套式三种关联模式并存与居中粘接式为主的分布格局进一步稳固,并延续至今。先秦因果关联模式与其分布格局的形成是由多种因素决定的,与联系项居中原则、语言象似性与经济性原则、汉语语序类型等密切相关。

KDD中因果关联规则的评价方法

在KDD(knowledge discovery in database)中,对所发现的知识进行评价是一个很重要的环节.提出了一种针对KDD中因果关联规则的自动评价方法.该评价方法采用了全新的、有效的知识表示方法(语言场和语言值结构)和推理机制(因果关系定性推理机制),并且具有通用性和交互性的特征.给出了此评价方法的理论依据和构造过程,并提供了相应的算法.通过对具体实例的运行检验,证明了此评价方法的有效性.通过与相关工作的比较,证明了其先进性.

一种改进的基于因果关联的攻击场景重构方法

使用因果关联方法构建攻击场景时,漏报警易引发关联图的分裂.针对此问题,提出了一种改进的基于因果关联的攻击场景重构方法.该方法根据报警相关度确定可组合的关联图,利用网络弱点和攻击关系推出漏报警,使得分裂的关联图能够组合起来,进而重建完整的攻击场景.实验结果表明了该方法的有效性.

一种面向网络行为因果关联的攻击检测方法

为了能在攻击目标受损之前检测到攻击事件,提出了面向网络行为因果关联的攻击检测方法.该方法基于SNMP管理信息库数据,根据攻击目标的异常行为,首先利用Granger因果关联检验(GCT)从检测变量中挖掘出与异常变量存在整体行为关联的基本攻击变量,然后针对异常行为特征再次利用GCT从基本攻击变量中挖掘出与异常变量存在局部行为关联的攻击变量,最后根据攻击变量和异常变量之间的因果关系,构建面向攻击方检测的攻击关联规则.在Trin00 UDP Flood检测实验中,所提方法成功挖掘出攻击变量udp Out Datagram,取得了满意的检测效果.实验结果表明,该方法能够在攻击方检测到攻击事件,为及时阻止攻击过程向攻击目标进一步扩散提供预警.

“效果历史”与文化因果关联

在对文化问题的诠释上,目的论诠释和因果论诠释都有缺憾,应该引进一种诠释学的诠释模式。这种模式基于伽达默尔"效果历史"的理念,不仅注重文化中的因果关联,而且把人的理解当成文化中的因果关联得以建立的必要环节和基本要素。理解的介入,打破了因果关联通常要求的那种时间上的接续关系,使得不同文化能够实现超时间的因果关联。