高效液相色谱法测定甲磺酸地拉韦啶分散片的含量

目的:建立测定甲磺酸地拉韦啶薄膜衣分散片含量的方法。方法:采用Diamonsil(TM) C18(150mm×4.6mm,5μm),乙腈-50mmol·L-1pH4.6磷酸二氢钠(55∶45)为流动相,检测波长为300nm。结果:甲磺酸地拉韦啶在12.54～62.70mg·L-1范围内呈良好线性关系(r=0.9999)。低、中、高3种浓度的平均回收率分别为99.5%,99.9%和101.5%(n=3)。结论:本方法简便、快速、专属性强,可用来测定甲磺酸地拉韦啶分散片的含量。

甲磺酸地拉韦啶解离常数及分配系数的测定

目的:测定甲磺酸地拉韦啶的解离常数和分配系数。方法:采用酸碱滴定法测定不同体积比的甲醇-水溶液中的药物pKa值,再外推至纯水中药物浓度无限稀释时的pKa值。采用HPLC法测定药物的分配系数。结果:甲磺酸地拉韦啶的pKa为4.635,1gP值为2.907。结论:甲磺酸地拉韦啶为弱酸性亲脂性药物。

正交设计优化甲磺酸地拉韦啶分散片处方

目的:筛选甲磺酸地拉韦啶薄膜衣分散片的处方并进行制备。方法:以崩解时限为指标,采用正交设计实验,对分散片处方进行筛选,并进行体外溶出度考察。结果:按优选处方制备的3批分散片外观光洁,均在3 min内完全崩解并通过710μm筛。结论:研制的甲磺酸地拉韦啶分散片处方合理、工艺可行,符合分散片的质量要求。

新型抗艾滋病药物地拉韦啶的合成

以烟酰胺、对硝基苯肼、丙酮酸乙酯等为原料,N,N-羰基二咪唑(CD I)为缩合剂合成地拉韦啶甲磺酸盐.合成总收率为6.6%.关键中间体及地拉韦啶甲磺酸盐的结构经红外光谱、核磁共振氢谱及碳谱、质谱、元素分析等得到确证.

地拉韦啶的关键中间体5-硝基-1H-吲哚-2-羧酸的合成工艺研究

以对硝基苯胺为原料,经重氮化、成腙、环合、水解等四个步骤得到抗艾滋病药物地拉韦啶的关键中间体5-硝基-1H-吲哚-2-羧酸,产物结构经1HNMR以及元素分析得到确证,总收率为59.0%.

地拉韦啶及有关物质的HPLC测定

建立了HPLC法测定地拉韦啶含量及有关物质。采用C18柱,以乙腈-50mmol/L磷酸二氢钠溶液(pH4.6)(55∶45)为流动相,检测波长300nm。地拉韦啶在12～60μg/ml浓度范围内线性关系良好。

HPLC法测定甲磺酸地拉韦啶的有关物质

目的建立甲磺酸地拉韦啶有关物质的高效液相色谱测定法。方法采用Cosmosil C18(250 mm×4.6 mm,5μm)色谱柱,以乙腈作为流动相A,50 mmol·L^(-1)磷酸二氢钠缓冲液(磷酸调节pH值至3.6)作为流动相B,梯度洗脱,流速为0.8 mL·min^(-1),进样量为10μL,检测波长为254 nm。柱温为40℃。结果甲磺酸地拉韦啶与有关物质A、B、C、D、E及未知杂质均能良好分离;各有关物质在考察范围内线性关系良好,r≥0.9991,回收率在90.6%~102.8%内(RSD≤3%,n=9)。三批样品中已知杂质均未检出,最大未知杂质及总杂质含量质量分数均低于限度。结论所建立的方法可用于甲磺酸地拉韦啶中有关物质的测定。

地拉韦啶的合成及晶体结构

以烟酰胺、对硝基苯肼和丙酮酸乙酯等为原料合成目标化合物地拉韦啶(C23H32N6O4S),并用核磁共振氢谱(1 H NMR)和核磁共振碳谱(13 C NMR)表征其结构,通过X射线单晶衍射确定其晶体结构.实验结果表明:该晶体属于正交晶系,P212121空间群;晶体学数据为:a=1.096 9(4)nm,b=1.152 5(4)nm,c=1.951 0(7)nm,α=90°,β=90°,γ=90°,V=2.468 5(15)nm3,Mr=488.61,Z=4,Dc=1.315g/cm3,λ=0.071 073nm,μ=0.172mm-1,F(000)=1 040,R=0.040 7,wR=0.090 5;共收集14 875个衍射点,其中4 851个为独立衍射点(Rint=0.040 7),在I>2σ(I)时可观察到4 099个衍射点.

地拉韦啶新型抗艾滋病药物的合成

随着研究抗艾滋病药物的深入,科学家们发现,针对这种高突变率的逆转录病毒而言,最有效的办法就是多种药物混合治疗,被美籍华裔科学家何大一称为"鸡尾酒疗法"。最新发现的地拉韦啶是一种非核苷逆转录酶抑制剂,能够有效加速治疗患者的HIV病毒感染。本文以地拉韦啶药物临床效果为指导,探讨此药的合成原理。

应用生理药动学模型预测酮康唑和地拉韦啶对替格瑞洛药动学特征和药效学的影响

目的:建立替格瑞洛(ticagrelor)与竞争性抑制剂酮康唑(ketoconazole)及时间依赖性抑制剂地拉韦啶(delavirdine)联合应用的药物相互作用(DDIs)的动态模型和PKPD模型。采用该DDIs模型和PKPD模型预测两种不同类型的抑制剂对替格瑞洛药动学特征和药效学的影响,为指导临床合理用药提供理论依据。方法:通过文献检索以及ADMET Predictor预测,收集获取替格瑞洛、酮康唑和地拉韦啶的理化性质参数、生物药剂学参数、药物代谢酶促反应参数、人体生理参数等;同时收集替格瑞洛与代谢物AR-C124910XX的血药浓度(PK)及药效学(PD)数据,建立并验证三者的生理药动学(physiologically based pharmacokinetic,PBPK)模型与血药浓度(PK)-药效学(PD)结合模型。结合酮康唑与地拉韦啶的酶抑制参数与酶降解速率常数,分别建立其与替格瑞洛的DDIs动态模型,预测2种抑制剂引起替格瑞洛及其活性代谢物的药动学变化的过程;再根据PKPD结合模型,预测两种抑制剂对替格瑞洛的药效影响。结果:替格瑞洛与酮康唑的DDIs动态模型显示,合用后替格瑞洛在体内的Cmax,AUC0-inf和AUC0-t值均增加,分别增加至单独服用的2.07倍、3.70倍及3.76倍;替格瑞洛与地拉韦啶的DDIs动态模型显示,合用后替格瑞洛在体内的Cmax,AUC0-inf和AUC0-t值均增加,分别增加至单独服用的1.66倍,2.66倍和2.68倍。替格瑞洛的PKPD结合模型显示,酮康唑会使替格瑞洛在体内的I48h(%),AUEC0-t及AUEC0-inf和t1/2值均有大幅度增加,分别增加至单独服用的1.80倍、1.27倍、1.67倍和3.11倍;地拉韦啶会使替格瑞洛在体内的I48h(%),AUEC0-t及AUEC0-inf和t1/2值均有较大程度增加,分别增加至单独服用的1.83倍、1.27倍、1.91倍和3.23倍。结论:从药物相互作用结果分析,抑制剂酮康唑、地拉韦啶会使替格瑞洛的血药浓度大幅度增加。对于替格瑞洛而言,2种抑制剂分别与其联合使用时,替格瑞洛的剂量均需要调整。从药效学预测模型结果分析,在当前服用剂量下酮康唑和地拉韦啶建议不与替格瑞洛联合使用,否则将带来临床上的高风险。

LC-MS/MS法同时测定人血浆中依曲韦林、利匹韦林和地拉韦啶的浓度

目的：建立同时测定人血浆中依曲韦林、利匹韦林和地拉韦啶浓度的方法。方法：血浆样品以沉淀蛋白联合萃取的方法进行处理后,采用液相色谱串联质谱（LC-MS/MS）法进样测定,以替米沙坦为内标,Eclipse XDB-C18为色谱柱,0.1%甲酸＋100%水-甲醇（20∶80）为流动相进行色谱分离。采用电喷雾电离源（ESI）,以多反应监测（MRM）方式进行正电荷检测,用于定量分析的依曲韦林、利匹韦林、地拉韦啶和内标检测离子对m/z分别为437.1/165.1、367.2/195.2、457.3/221.2和515.1/276.0。结果：依曲韦林、利匹韦林、地拉韦啶血药浓度分别在0.02~5μg/ml（r=0.994 2）、0.005~10μg/ml（r=0.995 6）、0.001~5μg/ml（r=0.998 0）范围内线性关系良好,定量下限可分别达20、5、1 ng/ml;各待测物的日内、日间精密度以及准确度均符合生物样品分析相关要求,RSD〈10%。血浆样品在经历3次冷冻-解冻循环、室温放置4 h和-80℃放置60 d的条件下均稳定,RSD〈15%。结论：该方法具有快速、灵敏、重复性好等特点,适用于临床测定血药浓度及药动学研究。

具有区分力的甲磺酸地拉韦啶片体外溶出度方法研究

目的建立并验证具有区分力的甲磺酸地拉韦啶片(100 mg)体外溶出方法,为仿制药的开发提供参考。方法建立了测定甲磺酸地拉韦啶片HPLC的体外溶出度方法,通过原料药的溶解性以及原研药品和自制制剂在pH 1.2、pH 4.5[4 mg·mL-1十二烷基硫酸钠(SDS)]、pH 6.0(4 mg·mL-1 SDS)和水(4 mg·mL-1 SDS)中的溶出行为,采用相似因子(f2)法评价溶出行为的相似性,筛选出具有区分力的溶出方法。结果自制制剂B与原研药品在4种介质中溶出行为相似(f2均大于50),自制制剂A、C、D在4种介质中均存在f2小于50的情况。结论采用桨法50 r·min-1在pH 4.5(0.4%SDS)、pH 6.0(0.4%SDS)和水(0.4%SDS)中测定本品溶出度具有一定区分力。

注射用西黄总苷对四氯化碳致大鼠慢性肝损伤的保护作用研究

目的:观察注射用西黄总苷对四氯化碳所致大鼠慢性肝功能损伤的保护作用。方法::采用皮下注射25%CC l4花生油溶液5 mL/kg,每周2次,共3周,造成慢性肝损伤模型。造模前3 d预先静脉注射西黄总苷及阳性对照茵栀黄注射液,每日1次,连续给药3周。于末次给药后1 h取血,测血清AST、ALT、TP及ALB,处死动物取肝脏做病理组织学检查,观测其对CC l4所致慢性肝功能损伤的保护作用。结果:西黄总苷小、中、大剂量组与模型组相比,可显著降低CC l4引起的血清AST、ALT升高,显著抑制CC l4引起的血清总蛋白(TP)和白蛋白(ALB)降低,经统计学分析,均有非常或极显著性差异(P<0.01或P<0.001)。结论:注射用西黄总苷能保肝降酶,对慢性肝损伤有保护作用。